Synthetic lethal interactions of the mitochondrial integrated stress response in MYC-driven tumors
Project goals
The integrated stress response (ISR) is a key pathway that relays stress signals from damaged or dysfunctional mitochondria. Depending on its extent, the mitochondrially activated ISR (mitoISR) restores mitochondrial homeostasis or triggers apoptosis. As shown by our group and others, mitoISR-inducing drugs efficiently overcome therapy resistance in aggressive cancers that overexpress MYC transcription factors. Yet, molecular determinants that underlie the vulnerability of MYC-driven tumors to the inhibition of mitochondrial gene expression machinery remain poorly understood. Building on our data that reveals a previously unrecognized link between mitoISR and degradation of MYC proteins, this project will dissect mitoISR activities genetically and pharmacologically to elucidate their role in regulating the “undruggable” MYC proteins. We will develop novel inducible MYC/MYCN expression models, avoiding mitochondrial off-target effects of previous systems, to provide unique insights into mitoISR/ISR as potential synthetic lethality targets for therapy of MYC-driven tumors.
Keywords
mitochondriaMYCcancermitochondrial translationmitochondrial transcriptionretrograde signalingcancer stem cells
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
SGA0202500001
Main participants
Masarykova univerzita / Přírodovědecká fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
25-16629S
Alternative language
Project name in Czech
Synteticky letální interakce zprostředkované mitochondriální integrovanou stresovou odpovědí u nádorů závislých na proteinech rodiny MYC
Annotation in Czech
Integrovaná stresová odpověď (ISR) je klíčovou dráhou, na níž se sbíhají stresové signály z poškozených či dysfunkčních mitochondrií. Dle míry aktivace obnovuje mitochondriálně indukovaná ISR (mitoISR) homeostázu mitochondrií nebo spouští apoptózu. Ve shodě s jinými autory jsme prokázali, že léčiva, jež navozují mitoISR, účinně překonávají terapeutickou rezistenci u agresivních nádorů řízených vysokou expresí transkripčních faktorů MYC. Jaké molekulární mechanismy podmiňují citlivost těchto nádorů k inhibici expresního aparátu mitochondrií, však není jasné. V návaznosti na naše výsledky, které odhalily dosud nepopsaný vztah mezi mitoISR a degradací proteinů MYC, bude tento projekt využívat genetické a farmakologické přístupy k rozklíčování aktivity mitoISR s cílem odhalit její úlohu v regulaci tzv. „undruggable“ proteinů MYC. Vyvineme nové modely inducibilní exprese MYC/MYCN, abychom vyloučili nespecifické mitochondriální efekty předchozích systémů, což umožní získat unikátní poznatky ohledně mitoISR/ISR jako možných synteticky letálních cílů pro léčbu nádorů řízených proteiny MYC.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
OECD FORD - main branch
10601 - Cell biology
OECD FORD - secondary branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
OECD FORD - another secondary branch
30204 - Oncology
CE - Biochemistry
EA - Morphology and cytology
EB - Genetics and molecular biology
FD - Oncology and haematology
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2025
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GA-R
Data delivery date
Feb 28, 2025
Finance
Total approved costs
9,694 thou. CZK
Public financial support
9,694 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
9 694 CZK thou.
Public support
9 694 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Cell biology
Solution period
01. 01. 2025 - 31. 12. 2027