New therapeutic targets in overcoming radioresistance: Systematic identification of genes driving response to radiation through the integration of functional genomics and transcriptomic profiling
Project goals
Glioblastoma, IDH-wildtype (GBM) is the most common and highly aggressive primary brain tumor. Due to its inherent heterogeneity, invasive nature, and localization, complete surgical resection is virtually impossible. Despite improvements in imaging and ongoing research into treatment options, the median overall survival for GBM patients is 14-16 months. The standard of care for GBM relies on maximal safe resection followed by postoperative radiotherapy combined with the administration of concomitant and adjuvant Temozolomide chemotherapy. Approximately 80% of cases experience recurrence within 2 cm of the original tumor site with a median time to recurrence of 7-8 months after surgical removal. Recurrent GBMs are typically inaccessible to resection and resistant to conventional therapy. The mechanisms underlying the onset and development of radioresistance, a characteristic feature of recurrent GBM, are not yet fully understood. Radioresistance is therefore a major topic of current concern in oncology research, as the widespread use of radiotherapy in cancer treatment is often severely limited by the development of radioresistance in tumor cells. Next-generation sequencing has enabled the rapid discovery of clinically relevant biomarkers and has paved the way for precision medicine. Although biomarkers are valuable and highly reliable prognostic and predictive tools for diagnosis and decision-making regarding optimal treatment, they may not be directly involved in disease pathogenesis and therefore are not necessarily suitable therapeutic targets. In contrast to biomarker studies, CRISPR-based functional genomics allowed the high-throughput discovery of genes that regulate investigated phenotypes. Integration of transcriptomic profiling of clinical samples with results of CRISPR screening is an unbiased, state-of-the-art approach primed for the identification of underlying mechanisms driving the radioresistance and clinically relevant therapeutic targets.
Keywords
CRISPRCRISPRRadioresistanceGlioblastomGlioblastomaIDH-wildtypeIDH-wildtypeTerapeutické cíleRadioterapieRadioresistanceFunkční genomikaCelogenomový screeningTranskripční profilovaníTherapeutic targetsRadiotherapyFunctional genomicsWhole-genome screeningTranscriptomic profiling
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Masarykova univerzita / Lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24-03-00221
Alternative language
Project name in Czech
Nové terapeutické cíle při překonávání radiorezistence: Systematická identifikace genů řídících odpověď na radiaci prostřednictvím integrace funkční genomiky a transkripčního profilování
Annotation in Czech
Glioblastom, IDH-wildtype (GBM) je nejběžnější a vysoce agresivní primární nádor mozku. Vzhledem k jeho vnitřní heterogenitě, invazivní povaze a lokalizaci je kompletní chirurgické odstranění prakticky nemožné. Navzdory inovacím v zobrazovacích metodách a soustavnému zkoumání možností léčby je medián celkového přežití pacientů s GBM 14-16 měsíců. Standardní léčba spočívá v maximálně bezpečném odstranění ložiska GBM a následné pooperační radioterapií v kombinaci s konkomitantní a adjuvantní chemoterapií Temozolomidem. Přibližně v 80 % případů dochází k rekurenci ve vzdálenosti do 2 cm od původního místa nádoru s mediánem doby do rekurence 7-8 měsíců po chirurgickém odstranění primárního nádoru. Rekurentní GBM jsou obvykle nepřístupné resekci a rezistentní vůči konvenční léčbě. Mechanismy vedoucí ke vzniku a rozvoji radiorezistence, charakteristického rysu rekurentního GBM, zatím nejsou zcela objasněny. Radiorezistence tak představuje v onkologii závažný problém, jelikož rozsáhlé využití radioterapie v léčbě rakoviny je často výrazně omezeno rozvojem radiorezistence u nádorových buněk. Sekvenování nové generace umožnilo efektivní identifikaci klinicky relevantních biomarkerů a připravilo tak půdu pro precizní medicínu. Ačkoli biomarkery mají obrovskou prognostickou a prediktivní hodnotu a vedli k revoluci jak v diagnostice, tak v stanovovaní léčebných postupů, nemusí se přímo podílet na patogenezi onemocnění, a proto nemusí být nutně vhodnými terapeutickými cíli. Na rozdíl od studia biomarkerů umožňují metody funkční genomiky identifikaci genů spojených přímo s vybranými fenotypy. Propojení transkripčního profilování klinických vzorků s výsledky CRISPR screeningu umožňuje objevování základních mechanismů ovlivňujících radiorezistenci a identifikaci klinicky relevantních terapeutických cílů nezkresleným a vysoce efektivním způsobem.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
14,956 thou. CZK
Public financial support
14,956 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
14 956 CZK thou.
Public support
14 956 CZK thou.
100%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Oncology
Solution period
01. 05. 2024 - 31. 12. 2027