Decoding the Interplay of Cholinesterase Inhibitors, Energy Metabolism, Cognitive Decline, and Hepatotoxicity: Insights from Animal Models
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Univerzita Hradec Králové / Přírodovědecká fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24J-04-00140
Alternative language
Project name in Czech
Dekódování souhry inhibitorů cholinesterázy, energetického metabolismu, kognitivního deficitu a hepatotoxicity: Postřehy ze zvířecích modelů
Annotation in Czech
Alzheimerova choroba (AD) se řadí mezi neurodegenerativní onemocnění. Pacienti trpící AD progresivně ztrácejí velký počet nervových buněk, což postupně vede ke ztrátám některých kognitivních funkcí – myšlení, paměti a úsudku. Kromě patofyziologické agregace proteinů (amyloid-beta, fosforylovaný tau protein) se již v raných fázích onemocnění objevují změny v energetickém metabolismu mozku. Mezi majoritní projevy patří – snížený glukózový obrat, dysregulovaná inzulinová signalizace, mitochondriální senescence a změny v mitochondriálním dýchacím řetězci. Využívaná medikace v boji s AD (zahrnující inhibitory acetylcholin esterázy a antagonistu NMDA receptorů) pouze zmírňuje projevy onemocnění. Jedním z prvních takto využívaných léčiv byl takrin, jehož hlavním mechanismem účinku byla reverzibilní inhibice acetylcholinesterázy v mozku. V roce 2013 bylo využívání takrinu zastaveno z důvodu silných nežádoucích efektů na funkci jater. Indukovaná hepatotoxicita je dána vznikem toxických metabolitů (via cytochrom P450; CYP1A2) ovlivňujících redoxní rovnováhu hepatocytů, destabilizující mitochondriální membrány a vedoucí k vyčerpání jaterních zásob glutathionu. Výsledky předešlých studií ukázaly na to, že hybridní molekuly kombinující takrinu a antioxidačně působící farmakofor mohou vést ke snížení hepatotoxicity a dokonce působit hepatoprotektivně. Na základě těchto poznatků byla navržena a připravena série takrin-troloxových derivátů, jejichž cílem bylo nejen inhibovat acetylcholinesterázu, ale i působit hepatoprotektivně. V roce 2015 tato série byla charakterizována in vitro. Pilotní studie ukázaly, že vybrané deriváty vykazují nižší cytotoxicitu vůči jaterním buňkám nežli parentní léčivo - takrin. Nicméně o jejich účincích in vivo na kognitivní funkce, energetický metabolismus mozku, ani potencionálně indukovanou hepatotoxicitu není mnoho známo.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30104 - Pharmacology and pharmacy
OECD FORD - secondary branch
—
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FR - Pharmacology and apothecary chemistry
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
6,673 thou. CZK
Public financial support
6,673 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK