Sphingolipids – important players in carcinogenesis

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00027162%3A_____%2F22%3AN0000075" target="_blank" >RIV/00027162:_____/22:N0000075 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Sfingolipidy – významní hráči v procesech karcinogeneze

Original language description

Sfingolipidy (SL) a glykosfingolipidy (GSL) jsou bioaktivní lipidy s velkou škálou rolí ve fyziologi a patofyziologii včetně karcinogeneze. Jsou jednak integrálními strukturními komponentami plasmatických membrán, ale také se významně účastní intracelulární signalizace. Modulace jejich hladin je tedy zásadní v řadě patofyziologických procesů. Vysoká komplexnost SL metabolismu, velký počet individuálních látek a jejich diversita až do nedávné doby neumožňovala dostatečně komplexní chemickou analýzu. V současnosti se kromě tenkovrstvé chromatografie, histochemie a průtokové cytometrie uplatňují HPLC/MS/MS, ”shotgun” MS a další metody založené na identifikaci SL a GSL hmotnostní spektrometrií. Tím se otevřel kvalitativně nový metodický základ pro výzkum regulace (a deregulace) metabolismu SL a GSL. Přesná stanovení hladin SL a GSL v tkáni pacientů a v modelech in vivo a in vitro se kombinují nejčastěji se stanovením genové exprese, exprese proteinů event. s dalšími parametry jako je buněčná proliferace, migrace a invasivita buněk. V této prezentaci bude představena studie o modulaci hladin SL a GSL a exprese genů asociovaných s metabolismem a transportem SL a GSL v tkáni pacientů s kolonovým adenokarcinomem a in vitro studie v lidské bronchiální epiteliální buněčné linii HBEC-12KT zabývající se deregulací hladin SL/GSL a příslušných genů během procesu EMT (přechodu buněk z epiteliálního do mesenchymálního stavu) a změn v hladinách extracelulárních vesiklů – exosomů. V tumorové tkáni pacientů s kolonovým adenokarcinomem bylo oproti přilehlé normální tkáni identifikováno signifikantní zvýšení hladin některých SL (ceramid-1-fosfát, sfingosin, sfingosin-1-fosfát) a GSL (glukosylceramid, laktosylceramid, globosid Gb3 a gangliosidy GA2, GM3, GD2). Porovnání genové exprese v nádorové a nenádorové tkáni ukázalo korelaci těchto analytických dat se zvýšenou expresí ceramidázy ASAH1, sfingosinkinázy SPHK1, laktosylsyntázy B4GALT6, regulátoru GSL syntáz GOLPH3 a transportéru glukosylceramidu FAPP2 a sníženou expresí glukosylceramidhydrolázy GBA2. Exprese některých dalších deregulovaných genů, např. dalších syntáz GSL, s modulovanými hladinami GSL nekorelovaly, což ukazuje vysokou komplexnost SL/GSL metabolismu; vysoké hladiny glukosylceramidu a laktosylceramidu by tak mohly být klíčové i pro zvýšené hladiny Gb3 a gangliosidů. V modulacích metabolismu SL a GSL můžeme identifikovat dva “clustery” změn v hladinách SL a GSL: 1) už poměrně známý poměr sfingosin-1-fosfátu (prokarcinogenního lipidu) a ceramidu (jehož signálování vede převážně k apoptóze a buněčné senescenci); 2) zvýšené hladiny GSL, jejichž role v membránách jsou podpora buněčné proliferace nebo migrace a invazivity. Některé identifikované geny/proteiny SL a GSL metabolismu se zdají být potenciálními novými biomarkery kolonového adenokarcinomu. In vitro studie, která sledovala změny v sfingolipidomu normálních a transformovaných (mesenchymálních) buňkách HBEC-12KT a také ve složení SL a GSL v jejich exosomech, ukázala, že změněné koncentrace a relativní zastoupení SL a GSL v transformovaných buňkách jsou v souladu s funkčními vlastnostmi SL a GSL vedoucími k progresi rakoviny (signifikantně byly zvýšeny ceramid-1-fosfát, sfingosin, sfingosin-1-fosfát a dále Gb3 a GD3) a že exosomy jsou transportéry změněného profilu jednotlivých SL a GSL a mohou tak v recipientních buňkách ovlivňovat procesy spojené s karcinogenezí.

Czech name

Sfingolipidy – významní hráči v procesech karcinogeneze

Czech description

—

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30108 - Toxicology

Project

<a href="/en/project/NU21-03-00421" target="_blank" >NU21-03-00421: Glycosphingolipids and their metabolic pathways as potential colon cancer biomarkers</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2022

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů