Activation of AhR plays a major role in the effects of environmental PAHs on cellular endogenous metabolism

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00027162%3A_____%2F24%3AN0000182" target="_blank" >RIV/00027162:_____/24:N0000182 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Aktivace AhR hraje hlavní roli v efektech environmentálních PAU na celulární endogenní metabolismus

Original language description

Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU) jsou významné polutanty životního prostředí, které vznikají nedokonalým spalováním uhlíkatých látek. Hlavním receptorem, který reguluje jejich metabolizaci je receptor pro aromatické uhlovodíky (AhR). Vedle dobře popsaných efektů jako je aktivace transkripce enzymů zapojených do detoxifikace PAU, AhR také ovlivňuje geny, které regulují energetický metabolismu buněk. V naší studii jsme zkoumali vliv čtyř vybraných PAU na genovou expresi související s energetickým metabolismem buněk. Do studie jsme vybrali fluoranthen (Fla) a pyrene (Pyr) - neaktivují AhR, nejsou genotoxické, benzo[a]pyren (BaP) - aktivuje AhR, zároveň je to silný genotoxin a prokázaný karcinogen a benzo[k]fluoranthen (BkF) aktivuje AhR, má 10x slabší genotoxický a karcinogenní efekt než BaP. Jako modelový induktor AhR jsme použili 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), který není mutagen, ale je to lidský karcinogen skupiny 1. Studie byla provedena na diferencovaných HepaRG buňkách, které jsou považovány za vhodný model primárních hepatocytů. Zjistili jsme, že PAU aktivující AhR (BaP a BkF) ovlivňují hladiny genů, které se podílejí na regulaci transportu a metabolismu glukózy, lipidů a steroidů a to podobným způsobem jako modelový induktor AhR TCDD. Konkrétně snižují po 24h expozici expresi genu pro transportér glukózy SLC2A2, proteinu glukoneogeneze PCK1, glykogensyntázy GYS2 a zvyšují hladinu genu glykolytického enzymu hexokinázy 2 (HK2). Zjistili jsme, že tyto efekty přetrvávají i po 72h expozici s výjimkou GYS2 a HK2 po BaP, kdy hladiny exprese klesly na úroveň kontroly. Hladina glukózy uvolněná do média po 48 h byla snížena po expozici BkF a TCDD, ale BaP její hladinu významně neměnil. Metabolismus lipidů byl ovlivněn těmito látkami na úrovní syntézy triacylglycerolů (TAG), kdy byla mírně zvýšená exprese genu pro mitochondriální glycerolfosfát acyltransferázu (GPAM). Tady také přetrval efekt 72 h jen po expozici BkF. Hladina GPAM byla však zvýšená i po 24h expozici Pyr, který AhR neaktivuje. Pouze BaP zvyšoval expresi genu pro transportér mastných kyselin (CD36) a aktivaci mastných kyselin (ACSL5), které pak mohou vstoupit do beta-oxidace nebo syntézy glycerolipidů. Hladinu TAG jsme měřili barvením OilRedO a nebylo zjištěno žádné jejich navýšení. Produkt genu CYP4A11, který hydroxyluje mastné kyseliny, byl po námi studovaných AhR agonistech suprimovaný po 24 h i 72 h. K významné supresi došlo v obou časech po těchto látkách i u genu HMGCS2 Protein tohoto genu katalyzuje vznik HMG-CoA, který pak může být metabolizován na ketonové látky nebo cholesterol. Hladina cholesterolu měřená HPLC/MS/MS nebyla po žádném z měřených PAU změněná. Tato studie ukázala, že PAU ze skupiny agonistů AhR významně ovlivňují energetický metabolismus na úrovni exprese genů. Metabolomická analýza však v in vitro modelu HepaRG prokázala jen pokles hladiny glukózy a zvýšenou oxidaci mastných kyselin.

Czech name

Aktivace AhR hraje hlavní roli v efektech environmentálních PAU na celulární endogenní metabolismus

Czech description

—

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30108 - Toxicology

Project

<a href="/en/project/GA24-10086S" target="_blank" >GA24-10086S: The impact of polycyclic aromatic hydrocarbons on cellular processes linked with stress signaling and deregulation of metabolism</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2024

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů