Latest results of phase III study COLUMBUS - benefit of therapy with next generation BRAF and MEK inhibitors, encorafenib and binimetinib, in the treatment of patients with BRAF-mutated locally advanced inoperable of metastatic melanoma

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00064190%3A_____%2F19%3AN0000140" target="_blank" >RIV/00064190:_____/19:N0000140 - isvavai.cz</a>

Result on the web

<a href="https://www.farmakoterapie.cz/farmakoekonomika/c6133/posledni-vysledky-studie-iii-faze-columbus-prinos-lecby-dalsi-generace-inhibitoru-braf-a-mek-enkorafenibu-a-binimetinibu-v-lecbe-pacientu-s-braf-mutovanym-lokalne-pokrocilym-inoperabilnim-nebo-metastatickym-melanomem" target="_blank" >https://www.farmakoterapie.cz/farmakoekonomika/c6133/posledni-vysledky-studie-iii-faze-columbus-prinos-lecby-dalsi-generace-inhibitoru-braf-a-mek-enkorafenibu-a-binimetinibu-v-lecbe-pacientu-s-braf-mutovanym-lokalne-pokrocilym-inoperabilnim-nebo-metastatickym-melanomem</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Poslední výsledky studie III. fáze COLUMBUS - přínos léčby další generace inhibitorů BRAF a MEK enkorafenibu a binimetinibu v léčbě pacientů s BRAF-mutovaným lokálně pokročilým inoperabilním nebo metastatickým melanomem

Original language description

Farmakologická inhibice mitogen-aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kinázy, jež je součástí signální dráhy MAPK. Novou kombinovanou léčbou inhibitorů BRAF a MEK je kombinace enkorafenibu s binimetinibem. Enkorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem kinázy BRAF (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností, až 10násobně vyšším poločasem rozpadu, tj. více než o 30 hodin delším účinkem proti dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny). Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy kinázy BRAF. Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS) u kombinace enkorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti vemurafenibu 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou inhibitorů BRAF enkorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost enkorafenibu proti vemurafenibu – medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce (HR: 0,68; 95% CI: 0,52–0,88; p = 0,0038). Vyhodnocení významu binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebylo původně zamýšleno, přesto na doporučení FDA ve 2. části studie COLUMBUS22 byla porovnána účinnost kombinace enkorafenib (300 mg p. o.) + binimetinib (45 mg 2x denně) a monoterapie enkorafenibem. Také zde byla prokázána síla kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK. Medián PFS u kombinované léčby dosáhl statisticky významného rozdílu 12,9 měsíce vs. 9,2 měsíce (p = 0,029). Kombinaci inhibitoru BRAF enkorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu lze považovat za přelomovou léčbu, která významně posunula délku mediánu PFS (16,4 měsíce) a mediánu celkového přežití (33,6 měsíce) bez navýšení toxicity. Nová kombinace se v toxicitě neliší od již známých kombinací inhibitorů BRAF a MEK používaných v léčbě BRAF(V600)-mutovaného melanomu.

Czech name

Poslední výsledky studie III. fáze COLUMBUS - přínos léčby další generace inhibitorů BRAF a MEK enkorafenibu a binimetinibu v léčbě pacientů s BRAF-mutovaným lokálně pokročilým inoperabilním nebo metastatickým melanomem

Czech description

Farmakologická inhibice mitogen-aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kinázy, jež je součástí signální dráhy MAPK. Novou kombinovanou léčbou inhibitorů BRAF a MEK je kombinace enkorafenibu s binimetinibem. Enkorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem kinázy BRAF (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností, až 10násobně vyšším poločasem rozpadu, tj. více než o 30 hodin delším účinkem proti dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny). Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy kinázy BRAF. Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS) u kombinace enkorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti vemurafenibu 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou inhibitorů BRAF enkorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost enkorafenibu proti vemurafenibu – medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce (HR: 0,68; 95% CI: 0,52–0,88; p = 0,0038). Vyhodnocení významu binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebylo původně zamýšleno, přesto na doporučení FDA ve 2. části studie COLUMBUS22 byla porovnána účinnost kombinace enkorafenib (300 mg p. o.) + binimetinib (45 mg 2x denně) a monoterapie enkorafenibem. Také zde byla prokázána síla kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK. Medián PFS u kombinované léčby dosáhl statisticky významného rozdílu 12,9 měsíce vs. 9,2 měsíce (p = 0,029). Kombinaci inhibitoru BRAF enkorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu lze považovat za přelomovou léčbu, která významně posunula délku mediánu PFS (16,4 měsíce) a mediánu celkového přežití (33,6 měsíce) bez navýšení toxicity. Nová kombinace se v toxicitě neliší od již známých kombinací inhibitorů BRAF a MEK používaných v léčbě BRAF(V600)-mutovaného melanomu.

Type

J_ost - Miscellaneous article in a specialist periodical

CEP classification

—

OECD FORD branch

30204 - Oncology

Project

—

Continuities

V - Vyzkumna aktivita podporovana z jinych verejnych zdroju

Publication year

2019

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Name of the periodical

Farmakoterapie

ISSN

1801-1209

e-ISSN

1801-7509

Volume of the periodical

15

Issue of the periodical within the volume

2

Country of publishing house

CZ - CZECH REPUBLIC

Number of pages

8

Pages from-to

221-228

UT code for WoS article

—

EID of the result in the Scopus database

—