Genetic variants associated with idiopathic ventricular fibrillation: the role of RYR2 channel dysfunction

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14110%2F22%3A00129703" target="_blank" >RIV/00216224:14110/22:00129703 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Genetické varianty asociované s idiopatickou fibrilací komor: role dysfunkce RYR2 kanálu

Original language description

Populační studie potvrdily významný podíl genetické predispozice na vzniku náhlé srdeční smrti. Zdá se, že to platí i u tzv. idiopatické fibrilace komor (FK), která tak může sloužit jako vhodný model studia patogeneze náhlé srdeční smrti. Idiopatická FK je charakterizována výskytem FK u pacienta bez známek jeho strukturálního poškození a také bez klinických známek některého z hereditárních arytmiích syndromů. U některých z těchto pacientů lze nalézt vzácné varianty v genech kódujících srdeční iontové kanály, podobně jako tomu je u dědičných arytmogenních syndromů, i když tato diagnóza byla u těchto pacientů vyloučena. V naší pilotní studii prvních 22 pacientů s idiopatickou FK z registru FN Brno jsme nalezli vzácné, potenciálně patogenní varianty v genech kódující srdeční iontové kanály již u 13 pacientů; nejčastěji šlo o varianty v genech KCNH2 (4 pacienti) a RYR2 (5 pacientů). Pro nedávno zahájenou detailní funkční analýzu byla mimo jiné vybrána doposud neznámá varianta Y4734C-RYR2. Tato varianta se nachází v blízkosti jiné varianty v genu RYR2 asociované s idiopatickou FK, A4860G-RYR2, která při funkční analýze překvapivě vykazovala sníženou tendenci k uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula (SR) při jeho přeplnění Ca2+ (Jiang et al., PNAS 2007, 104, 18309-14). Tyto vlastnosti ji významně odlišují od doposud funkčně charakterizovaných variant v genu RYR2, které bývají obvykle asociovány s dědičným arytmogenním syndromem zvaným katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (CPVT) a vyznačují se naopak navýšením funkce RYR2 kanálu projevujícím se spontánním upouštěním Ca2+ ze SR. To během zvýšené -adrenergní stimulace v průběhu fyzické zátěže vede typicky ke vzniku pozdních následných depolarizací až k polymorfní komorové tachykardii, která může degenerovat ve FK. Byť byl náš pacient s variantou Y4734C-RYR2 v minulosti resuscitován pro FK, při následném opakovaném vyšetření u něj nebyly přítomny žádné příznaky CPVT. V rámci kaskádového screeningu byli nedávno vyšetřeni příbuzní našeho pacienta. Jeho zdravý synovec s přirozenou (wild-type) variantou genu RYR2 je bez známek jakékoliv arytmie. Naproti tomu sestra našeho pacienta je rovněž nosičkou varianty Y4734C-RYR2 a vykazuje typické znaky CPVT. Je tedy pravděpodobné, že varianta Y4734C-RYR2 je variantou patogenní, jak bude prověřeno probíhající funkční analýzou, a že typické projevy CPVT jsou u našeho pacienta pravděpodobně maskovány a mohou se objevit jen za specifické, doposud nám neznámé situace, jejíž charakter se budeme snažit objasnit. Získaná data by mohla pomoci objasnit patogenezi vzniku FK u našeho pacienta a identifikovat rizikové faktory, které u něj vedly ke vzniku život ohrožující arytmie.

Czech name

Genetické varianty asociované s idiopatickou fibrilací komor: role dysfunkce RYR2 kanálu

Czech description

Populační studie potvrdily významný podíl genetické predispozice na vzniku náhlé srdeční smrti. Zdá se, že to platí i u tzv. idiopatické fibrilace komor (FK), která tak může sloužit jako vhodný model studia patogeneze náhlé srdeční smrti. Idiopatická FK je charakterizována výskytem FK u pacienta bez známek jeho strukturálního poškození a také bez klinických známek některého z hereditárních arytmiích syndromů. U některých z těchto pacientů lze nalézt vzácné varianty v genech kódujících srdeční iontové kanály, podobně jako tomu je u dědičných arytmogenních syndromů, i když tato diagnóza byla u těchto pacientů vyloučena. V naší pilotní studii prvních 22 pacientů s idiopatickou FK z registru FN Brno jsme nalezli vzácné, potenciálně patogenní varianty v genech kódující srdeční iontové kanály již u 13 pacientů; nejčastěji šlo o varianty v genech KCNH2 (4 pacienti) a RYR2 (5 pacientů). Pro nedávno zahájenou detailní funkční analýzu byla mimo jiné vybrána doposud neznámá varianta Y4734C-RYR2. Tato varianta se nachází v blízkosti jiné varianty v genu RYR2 asociované s idiopatickou FK, A4860G-RYR2, která při funkční analýze překvapivě vykazovala sníženou tendenci k uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula (SR) při jeho přeplnění Ca2+ (Jiang et al., PNAS 2007, 104, 18309-14). Tyto vlastnosti ji významně odlišují od doposud funkčně charakterizovaných variant v genu RYR2, které bývají obvykle asociovány s dědičným arytmogenním syndromem zvaným katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (CPVT) a vyznačují se naopak navýšením funkce RYR2 kanálu projevujícím se spontánním upouštěním Ca2+ ze SR. To během zvýšené -adrenergní stimulace v průběhu fyzické zátěže vede typicky ke vzniku pozdních následných depolarizací až k polymorfní komorové tachykardii, která může degenerovat ve FK. Byť byl náš pacient s variantou Y4734C-RYR2 v minulosti resuscitován pro FK, při následném opakovaném vyšetření u něj nebyly přítomny žádné příznaky CPVT. V rámci kaskádového screeningu byli nedávno vyšetřeni příbuzní našeho pacienta. Jeho zdravý synovec s přirozenou (wild-type) variantou genu RYR2 je bez známek jakékoliv arytmie. Naproti tomu sestra našeho pacienta je rovněž nosičkou varianty Y4734C-RYR2 a vykazuje typické znaky CPVT. Je tedy pravděpodobné, že varianta Y4734C-RYR2 je variantou patogenní, jak bude prověřeno probíhající funkční analýzou, a že typické projevy CPVT jsou u našeho pacienta pravděpodobně maskovány a mohou se objevit jen za specifické, doposud nám neznámé situace, jejíž charakter se budeme snažit objasnit. Získaná data by mohla pomoci objasnit patogenezi vzniku FK u našeho pacienta a identifikovat rizikové faktory, které u něj vedly ke vzniku život ohrožující arytmie.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30201 - Cardiac and Cardiovascular systems

Project

<a href="/en/project/NU22-02-00348" target="_blank" >NU22-02-00348: Functional assessment of genetic variants in clinically “true” cases of idiopathic ventricular fibrillation: in vitro and in silico modelling to reveal the arrhythmogenic mechanism</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2022

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů