X-inactivation analysis in paediatric patients with X-linked chromosomal abnormalities

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14310%2F22%3A00126818" target="_blank" >RIV/00216224:14310/22:00126818 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Analýza inaktivace chromozomu X u dětí s neurovývojovými onemocněními s X-vázanými chromozomovými abnormalitami

Original language description

Inaktivace chromozomu X (X-chromosome inactivation, XCI) představuje epigenetický mechanismus kompenzace genové dávky mezi pohlavími u savců. U lidí se jedná se zpravidla o náhodný proces počínající během raných fází embryogeneze. Nenáhodná XCI bývá pozorována u dívek či žen nesoucích X-vázané chromozomové abnormality či sekvenční varianty, jež mohou být příčinou manifestace asociovaných patologií. V rámci studie byl sledován status XCI u pacientek s X-vázanými sekvenčními variantami a CNVs a byl diskutován v souvislosti korelace genotypu s fenotypem X-vázaných neurovývojových onemocnění (neurodevelopmental disorders, NDDs). Status XCI byl studován metodou metylačně-senzitivního restrikčního štěpení a následné amplifikace polymorfních X-vázaných markerů (short tandem repeats, STR) v genech AR, CNKSR2, RP2, PCSK1N v těsné blízkosti cílových sekvencí restrikčního štěpení. Do studie bylo zahrnuto celkem 58 osob. U 29 dívek či žen s X-vázanými sekvenčními variantami, CNVs a rozsáhlými přestavbami chromozomu X byla provedena analýza XCI a u jejich rodinných příslušníků bez manifestace fenotypových projevů NDDs či s různě variabilními projevy NDDs byla provedena amplifikace polymorfních lokusů pro účely segregační analýzy. V první části studie byla zavedena a optimalizována metodika analýzy XCI, jež byla poté použita na studovaném souboru jedinců. Kombinací výše uvedených STR bylo možné určit status XCI u 86 % pacientek (25/29). Náhodná XCI byla detekována u 62 % pacientek (18/29). Nenáhodná XCI byla prokázána u 6,9 % pacientek (2/29) a extrémně nenáhodná XCI pak u 17,2 % pacientek (5/29). Nenáhodná až extrémně nenáhodná XCI byla prokázána u 67 % nositelek rozsáhlých přestaveb chromozomu X, naopak u 83 % nositelek X-vázaných CNVs byla detekována náhodná XCI. Přenašečství X-vázané sekvenční změny bylo ve 40 % případů spojeno s náhodnou XCI, ve stejném % s nenáhodnou XCI a ve 20 % případů se status XCI nepodařilo určit. Segregační analýzy realizované u rodinných příslušníků poté prokázaly ochranný vliv nenáhodné XCI u asymptomatických přenašeček patogenních X-vázaných variant, respektive vliv míry XCI na manifestaci fenotypu NDDs. Analýzy XCI přispívají ke zpřesnění korelace genotypu s fenotypem a k predikci klinických projevů X-vázaných chromozomových abnormalit u pacientů s NDDs. Práce byla podpořena projekty PřF MU MUNI/A/1522/2020, MUNI/A/1325/2021 a AZV MZ ČR NU 20-07-00145.

Czech name

Analýza inaktivace chromozomu X u dětí s neurovývojovými onemocněními s X-vázanými chromozomovými abnormalitami

Czech description

Inaktivace chromozomu X (X-chromosome inactivation, XCI) představuje epigenetický mechanismus kompenzace genové dávky mezi pohlavími u savců. U lidí se jedná se zpravidla o náhodný proces počínající během raných fází embryogeneze. Nenáhodná XCI bývá pozorována u dívek či žen nesoucích X-vázané chromozomové abnormality či sekvenční varianty, jež mohou být příčinou manifestace asociovaných patologií. V rámci studie byl sledován status XCI u pacientek s X-vázanými sekvenčními variantami a CNVs a byl diskutován v souvislosti korelace genotypu s fenotypem X-vázaných neurovývojových onemocnění (neurodevelopmental disorders, NDDs). Status XCI byl studován metodou metylačně-senzitivního restrikčního štěpení a následné amplifikace polymorfních X-vázaných markerů (short tandem repeats, STR) v genech AR, CNKSR2, RP2, PCSK1N v těsné blízkosti cílových sekvencí restrikčního štěpení. Do studie bylo zahrnuto celkem 58 osob. U 29 dívek či žen s X-vázanými sekvenčními variantami, CNVs a rozsáhlými přestavbami chromozomu X byla provedena analýza XCI a u jejich rodinných příslušníků bez manifestace fenotypových projevů NDDs či s různě variabilními projevy NDDs byla provedena amplifikace polymorfních lokusů pro účely segregační analýzy. V první části studie byla zavedena a optimalizována metodika analýzy XCI, jež byla poté použita na studovaném souboru jedinců. Kombinací výše uvedených STR bylo možné určit status XCI u 86 % pacientek (25/29). Náhodná XCI byla detekována u 62 % pacientek (18/29). Nenáhodná XCI byla prokázána u 6,9 % pacientek (2/29) a extrémně nenáhodná XCI pak u 17,2 % pacientek (5/29). Nenáhodná až extrémně nenáhodná XCI byla prokázána u 67 % nositelek rozsáhlých přestaveb chromozomu X, naopak u 83 % nositelek X-vázaných CNVs byla detekována náhodná XCI. Přenašečství X-vázané sekvenční změny bylo ve 40 % případů spojeno s náhodnou XCI, ve stejném % s nenáhodnou XCI a ve 20 % případů se status XCI nepodařilo určit. Segregační analýzy realizované u rodinných příslušníků poté prokázaly ochranný vliv nenáhodné XCI u asymptomatických přenašeček patogenních X-vázaných variant, respektive vliv míry XCI na manifestaci fenotypu NDDs. Analýzy XCI přispívají ke zpřesnění korelace genotypu s fenotypem a k predikci klinických projevů X-vázaných chromozomových abnormalit u pacientů s NDDs. Práce byla podpořena projekty PřF MU MUNI/A/1522/2020, MUNI/A/1325/2021 a AZV MZ ČR NU 20-07-00145.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

Project

<a href="/en/project/NU20-07-00145" target="_blank" >NU20-07-00145: The role of pathogenic genetic variants identified by exome sequencing in the etiology of pediatric neurodevelopmental disorders</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2022

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů