Functional characterization of germline variants in hereditary thrombocytopenia associated with an increased risk of developing hematological malignancies
The result's identifiers
Result code in IS VaVaI
<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14740%2F25%3A00143679" target="_blank" >RIV/00216224:14740/25:00143679 - isvavai.cz</a>
Result on the web
<a href="https://csklg.cz/" target="_blank" >https://csklg.cz/</a>
DOI - Digital Object Identifier
—
Alternative languages
Result language
čeština
Original language name
Funkčná charakterizácia zárodočných variantov u dedičnej trombocytopénie asociovanej so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít
Original language description
Dedičné trombocytopénie (DT) tvoria heterogénnu skupinu vzácnych ochorení charakterizovaných zníženým počtom trombocytov. Niektoré DT, ako tie spôsobené patogénnymi zárodočnými variantmi v génoch ANKRD26, ETV6 a RUNX1, sú asociované so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít (HM). U pacientov s týmito ochoreniami bývajú prejavy zvyčajne mierne alebo absentujú, pričom hlavné riziko predstavuje práve vznik malignity. Diagnostika DT je komplikovaná absenciou špecifických klinických príznakov a miernou trombocytopéniou, ktorá môže ostať neodhalená počas rutinných vyšetrení. Presná diagnóza pacientov je často stanovená až pri výskyte HM u viacerých rodinných príslušníkov. Masívne paralelné sekvenovanie zásadne zlepšilo genetickú diagnostiku týchto ochorení, ale zároveň prinieslo výzvy spojené s interpretáciou a klasifikáciou génových variantov. V niektorých prípadoch môže v rodine segregovať s fenotypom ochorenia len variant nejasného klinického významu (VUS). Správna interpretácia VUS je kľúčová pre diagnostiku a klinický manažment pacientov. Jednu z možností pre určenie možnej patogenity identifikovaných VUS predstavujú funkčné analýzy, ktorých metodické postupy sa líšia v závislosti na úlohe génu, v ktorom sa variant nachádza. Patogénne varianty v 5' neprekladanej oblasti génu ANKRD26 sú kauzálne pre vznik dedičnej trombocytopénie 2 (THC2), pričom približne 8 % pacientov s THC2 rozvinie v priebehu života myeloidnú malignitu. Prítomnosť patogénnych variantov v ANKRD26 géne vedie k zvýšenej expresii tohto génu v megakaryocytoch so naruša proces tvorby trombocytov a spôsobuje trombocytopéniu. V našej štúdii sme pomocou funkčnej analýzy zahŕňajúcej stanovenie ANKRD26 expresie v trombocytoch, metódami digitálnej a real-time PCR, stanovili význam ANKRD26 variantov c.140C>G a c.-118C>T. Naše výsledky ukazujú, že prítomnosť variantu c.-140C>G nevedie k zvýšenej expresii ANKRD26 v trombocytoch v kombinácii s klinickou charakterizáciou nositeľov tohto variantu a jeho vysokou alelovou frekvenciou (6.6 % v ACGT kohorte zdravých jedincov) tieto výsledky poukazujú na benígny charakter variantu c. 140C>G v súvislosti s THC2. Naopak, pomocou funkčnej analýzy sme potvrdili patogenitu variantu c.-118C>T, ktorý segreguje s fenotypom THC2 v troch generáciách jednej rodiny.
Czech name
Funkčná charakterizácia zárodočných variantov u dedičnej trombocytopénie asociovanej so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít
Czech description
Dedičné trombocytopénie (DT) tvoria heterogénnu skupinu vzácnych ochorení charakterizovaných zníženým počtom trombocytov. Niektoré DT, ako tie spôsobené patogénnymi zárodočnými variantmi v génoch ANKRD26, ETV6 a RUNX1, sú asociované so zvýšeným rizikom rozvoja hematologických malignít (HM). U pacientov s týmito ochoreniami bývajú prejavy zvyčajne mierne alebo absentujú, pričom hlavné riziko predstavuje práve vznik malignity. Diagnostika DT je komplikovaná absenciou špecifických klinických príznakov a miernou trombocytopéniou, ktorá môže ostať neodhalená počas rutinných vyšetrení. Presná diagnóza pacientov je často stanovená až pri výskyte HM u viacerých rodinných príslušníkov. Masívne paralelné sekvenovanie zásadne zlepšilo genetickú diagnostiku týchto ochorení, ale zároveň prinieslo výzvy spojené s interpretáciou a klasifikáciou génových variantov. V niektorých prípadoch môže v rodine segregovať s fenotypom ochorenia len variant nejasného klinického významu (VUS). Správna interpretácia VUS je kľúčová pre diagnostiku a klinický manažment pacientov. Jednu z možností pre určenie možnej patogenity identifikovaných VUS predstavujú funkčné analýzy, ktorých metodické postupy sa líšia v závislosti na úlohe génu, v ktorom sa variant nachádza. Patogénne varianty v 5' neprekladanej oblasti génu ANKRD26 sú kauzálne pre vznik dedičnej trombocytopénie 2 (THC2), pričom približne 8 % pacientov s THC2 rozvinie v priebehu života myeloidnú malignitu. Prítomnosť patogénnych variantov v ANKRD26 géne vedie k zvýšenej expresii tohto génu v megakaryocytoch so naruša proces tvorby trombocytov a spôsobuje trombocytopéniu. V našej štúdii sme pomocou funkčnej analýzy zahŕňajúcej stanovenie ANKRD26 expresie v trombocytoch, metódami digitálnej a real-time PCR, stanovili význam ANKRD26 variantov c.140C>G a c.-118C>T. Naše výsledky ukazujú, že prítomnosť variantu c.-140C>G nevedie k zvýšenej expresii ANKRD26 v trombocytoch v kombinácii s klinickou charakterizáciou nositeľov tohto variantu a jeho vysokou alelovou frekvenciou (6.6 % v ACGT kohorte zdravých jedincov) tieto výsledky poukazujú na benígny charakter variantu c. 140C>G v súvislosti s THC2. Naopak, pomocou funkčnej analýzy sme potvrdili patogenitu variantu c.-118C>T, ktorý segreguje s fenotypom THC2 v troch generáciách jednej rodiny.
Classification
Type
O - Miscellaneous
CEP classification
—
OECD FORD branch
30204 - Oncology
Result continuities
Project
<a href="/en/project/LX22NPO5102" target="_blank" >LX22NPO5102: National institute for cancer research</a><br>
Continuities
P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)
Others
Publication year
2025
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů