Aza-peptidyl Michael acceptors. A new class of potent and selective inhibitors of asparaginyl endopeptidases (legumains) from evolutionarily diverse pathogens

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F60077344%3A_____%2F08%3A00318080" target="_blank" >RIV/60077344:_____/08:00318080 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

angličtina

Original language name

Aza-peptidyl Michael acceptors. A new class of potent and selective inhibitors of asparaginyl endopeptidases (legumains) from evolutionarily diverse pathogens

Original language description

Aza-peptide Michael acceptors with the general structure of Cbz-Ala-Ala-AAsn-trans-CH CHCOR are a new class of inhibitors specific for the asparaginyl endopeptidases (AE) (legumains). Structure?activity relationships (SARs) were characterized for a set of 31 aza-peptide Michael acceptors with AEs derived from three parasites: Trichomonas vaginalis, Ixodes ricinus, and Schistosoma mansoni. Despite arising from phylogenetically disparate organisms, all three AEs shared a remarkably similar SAR with lowestIC50 values extending into the picomolar range. The results suggest an evolutionary constraint on the topography of the prime side of the active site. SAR also revealed that esters in the P1 position are more potent than disubstituted amides and that monosubstituted amides and alkyl derivatives show little or no inhibition. The preferred P1 residues have aromatic substituents. Michael acceptors react with thiols what provides an insight into the mechanism of their inhibition.

Czech name

Aza-peptidy Michael Acceptors. Nová třída účinných a selektivních inhibitorů asparaginylových peptidáz (legumainů) z evolučně vzdálených patogenů

Czech description

Aza-peptidy tzv. Michael acceptors s obecnou chemickou strukturou Cbz-Ala-Ala-AAsn-trans-CH CHCOR jsou novou třídou inhibitorů specifických pro asparaginylové peptidázy (AE, legumainy). Screening vztahů mezi jejich struktorou a aktivitou (SARs) zahrnoval31 aza-peptidů Michael acceptors a AE ze tří parazitů Trichomonas vaginalis, Ixodes ricinus, and Schistosoma mansoni. I když se jedná o evolučně vzdálené druhy, všechny tři enzymy sdílely nápadně podobné SAR s nejnižšími IC50 hodnotami zasahujícími do pikomolarních koncentrací. Výsledky ukazují na evoluční rezervovanost v topografii "prime side" aktivního centra AE. SAR také odhalily že estery v P1 pozici jsou více účinné než disubstituované amidy a že monosubstituované amidy a alkylové deriváty v tétopozici vedou k malé nebo žádné inhibici. Preferovanými P1 zbytky jsou aromatické substituenty. Michael acceptors reagují s thioly, což naznačuje mechanismus inhibice aktivního cysteinu AE.

Type

J_x - Unclassified - Peer-reviewed scientific article (Jimp, Jsc and Jost)

CEP classification

ED - Physiology

OECD FORD branch

—

Project

Result was created during the realization of more than one project. More information in the Projects tab.

Continuities

Z - Vyzkumny zamer (s odkazem do CEZ)

Publication year

2008

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Name of the periodical

Journal of Medicinal Chemistry

ISSN

0022-2623

e-ISSN

—

Volume of the periodical

51

Issue of the periodical within the volume

9

Country of publishing house

US - UNITED STATES

Number of pages

17

Pages from-to

—

UT code for WoS article

000255500000027

EID of the result in the Scopus database

—