Treatment-driven clonal evolution of CLL: analysis by whole exome sequencing

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075169" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075169 - isvavai.cz</a>

Result on the web

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Klonální evoluce CLL podmíněná léčbou: analýza pomocí celoexomového sekvenování

Original language description

Cíl: U mnoha pacientů trpících chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří jsou léčeni chemoimunoterapií, dochází v relapsu onemocnění k nárůstu leukemických klonů nesoucích mutace v genu TP53 a k rozvoji refrakterního onemocnění. U ně kterých pacientů jsou však pozorovány malé klony nesoucí mutace TP53, které neexpandují ani po několika léčebných liniích. Naším cílem bylo stanovit profil somatických mutací a identifikovat molekulárně genetické faktory, které ovlivňují selekci klonů s TP53 mutací u pacientů s CLL. Věříme, že odhalení klonální architektury a mutačních profilů leukemických buněk může přispět k optimalizaci léčebných postupů. Metody: Pomocí celoexomového sekvenování jsme u 53 CLL pacientů vyšetřili 2-5 odběrů v různých fázích onemocnění. U pacientů byl znám klinický průběh a klonální vývoj mutací TP53. Náš soubor zahrnoval pacienty léčené pomocí chemoimunoterapie i pomocí inhibitorů buněčné signalizace. Výsledky: Kromě rekurentních mutací v CLL-asociovaných genech, jako jsou SF3B1, ATM, NOTCH1, BIRC3 nebo NFKBIE, jsme identifikovali rovněž množství unikátních mutací, které narůstaly nebo byly eliminovány v souvislosti s léčbou. Porovnali jsme, jak jejich nárůst či eliminace koreluje s klonálním vývojem mutací TP53. Mutované geny jsme pomocí výpočetních metod zařadili do příslušných molekulárních drah. Mezi aberantními dráhami jsme identifikovali takové, které jsou u CLL poškozovány mutacemi rekurentně (např. signalizační kaskáda Notch a NF-kB, odpověď na poškození DNA), ale také procesy deregulované u CLL, avšak bez dříve popsaných mutovaných komponent (např. adipogeneze či oxidativní fosforylace). Závěr: Stanovili jsme změny klonální kompozice somatických mutací u CLL v průběhu nemoci. Ně kte ré mutace se vyskytovaly souběžně, zatímco jiné se vzájemně vylučovaly. Zjistili jsme, že přítomnost tzv. &quot;driver&quot; mutací v CLL-asociovaných genech brání v raných fázích CLL expanzi klonů s mutacemi TP53. Získané výsledky umožňují lépe pochopit molekulární podstatu klonální evoluce CLL.

Czech name

Klonální evoluce CLL podmíněná léčbou: analýza pomocí celoexomového sekvenování

Czech description

Cíl: U mnoha pacientů trpících chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří jsou léčeni chemoimunoterapií, dochází v relapsu onemocnění k nárůstu leukemických klonů nesoucích mutace v genu TP53 a k rozvoji refrakterního onemocnění. U ně kterých pacientů jsou však pozorovány malé klony nesoucí mutace TP53, které neexpandují ani po několika léčebných liniích. Naším cílem bylo stanovit profil somatických mutací a identifikovat molekulárně genetické faktory, které ovlivňují selekci klonů s TP53 mutací u pacientů s CLL. Věříme, že odhalení klonální architektury a mutačních profilů leukemických buněk může přispět k optimalizaci léčebných postupů. Metody: Pomocí celoexomového sekvenování jsme u 53 CLL pacientů vyšetřili 2-5 odběrů v různých fázích onemocnění. U pacientů byl znám klinický průběh a klonální vývoj mutací TP53. Náš soubor zahrnoval pacienty léčené pomocí chemoimunoterapie i pomocí inhibitorů buněčné signalizace. Výsledky: Kromě rekurentních mutací v CLL-asociovaných genech, jako jsou SF3B1, ATM, NOTCH1, BIRC3 nebo NFKBIE, jsme identifikovali rovněž množství unikátních mutací, které narůstaly nebo byly eliminovány v souvislosti s léčbou. Porovnali jsme, jak jejich nárůst či eliminace koreluje s klonálním vývojem mutací TP53. Mutované geny jsme pomocí výpočetních metod zařadili do příslušných molekulárních drah. Mezi aberantními dráhami jsme identifikovali takové, které jsou u CLL poškozovány mutacemi rekurentně (např. signalizační kaskáda Notch a NF-kB, odpověď na poškození DNA), ale také procesy deregulované u CLL, avšak bez dříve popsaných mutovaných komponent (např. adipogeneze či oxidativní fosforylace). Závěr: Stanovili jsme změny klonální kompozice somatických mutací u CLL v průběhu nemoci. Ně kte ré mutace se vyskytovaly souběžně, zatímco jiné se vzájemně vylučovaly. Zjistili jsme, že přítomnost tzv. &quot;driver&quot; mutací v CLL-asociovaných genech brání v raných fázích CLL expanzi klonů s mutacemi TP53. Získané výsledky umožňují lépe pochopit molekulární podstatu klonální evoluce CLL.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30204 - Oncology

Project

<a href="/en/project/NU21-08-00237" target="_blank" >NU21-08-00237: Advanced sequencing methods for deciphering structural variants in cancer genome</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Publication year

2021

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů