PI3KD inhibitor idelalisib reduces CD20 levels in chronic lymphocytic leukemia by inhibiting the IL4-STAT 6 signaling pathway

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075185" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075185 - isvavai.cz</a>

Result on the web

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

PI3KD inhibitor idelalisib snižuje hladiny CD20 u chronické lymfocytární leukémie inhibicí IL4-STAT 6 signální dráhy

Original language description

Cíl: Kombinace ibrutinibu s rituximabem nepřináší u CLL klinický prospěch ve srovnání s ibrutinibem samotným (Burger et al. 2019) pravděpodobně proto, že ibrutinib snižuje hladiny CD20 (Pavlasova et al. 2016; Skarzynski et al. 2016). Cílem práce bylo popsat efekt idelalisibu na hladiny CD20 u CLL, neboť byl schválen v kombinaci s anti-CD20 protilátkami (Furman et al. 2014), ale jeho vliv na hladiny či funkci CD20 je neznámý. Metody a výsledky: Při léčbě idelalisibem in vivo dochází u CLL v průběhu několika týdnů k výraznému snížení hladin CD20 na buněčném povrchu a na úrovni mRNA a celkového proteinu (obr. 1A-C; n = 7, analyzováno před, 4/5 a 9 týdnů po léčbě; p &lt; 0,01). Popsali jsme, že toto snížení souvisí s interferencí idelalisibu s indukcí CD20 závislou na zde nově popsaném regulačním mechanizmu prostřednictvím IL4 produkovaného T lymfocyty (obr. 1D-E, n = 25; p &lt; 0,001). IL4 indukuje STAT6 a ten přímo reguluje transkripci CD20 u CLL buněk (obr. 1E), což bylo ověřeno utlumením STAT6 pomocí siRNA, použitím STAT6 inhibitoru (AS1517499) a chromatinovou imunoprecipitací prokazující vazbu STAT6 na CD20 promotor (obr. 1F-H; p &lt; 0,05). In vitro idelalisib (2 μM) snižuje fosforylaci STAT6 (P=0,002) po IL4 a brání indukci CD20 (obr. 1I). Idelalisib má přímý tzv. &quot;on-target&quot; efekt na IL4-STAT6 dráhu, jelikož snížení hladiny PI3K pomocí siRNA vede k poklesu aktivace STAT6 po IL4 a snížení CD20 hladin (obr. 1J). Závěr: Poprvé jsme ukázali, že léčba samotným idelalisibem u CLL vede k poklesu CD20 in vivo tím, že zasahuje do nově popsaného mechanizmu transkripční regulace CD20 prostřednictvím IL4- STAT6 dráhy (obr. 1K), což má potenciální důsledky pro kombinační léčbu s rituximabem.

Czech name

PI3KD inhibitor idelalisib snižuje hladiny CD20 u chronické lymfocytární leukémie inhibicí IL4-STAT 6 signální dráhy

Czech description

Cíl: Kombinace ibrutinibu s rituximabem nepřináší u CLL klinický prospěch ve srovnání s ibrutinibem samotným (Burger et al. 2019) pravděpodobně proto, že ibrutinib snižuje hladiny CD20 (Pavlasova et al. 2016; Skarzynski et al. 2016). Cílem práce bylo popsat efekt idelalisibu na hladiny CD20 u CLL, neboť byl schválen v kombinaci s anti-CD20 protilátkami (Furman et al. 2014), ale jeho vliv na hladiny či funkci CD20 je neznámý. Metody a výsledky: Při léčbě idelalisibem in vivo dochází u CLL v průběhu několika týdnů k výraznému snížení hladin CD20 na buněčném povrchu a na úrovni mRNA a celkového proteinu (obr. 1A-C; n = 7, analyzováno před, 4/5 a 9 týdnů po léčbě; p &lt; 0,01). Popsali jsme, že toto snížení souvisí s interferencí idelalisibu s indukcí CD20 závislou na zde nově popsaném regulačním mechanizmu prostřednictvím IL4 produkovaného T lymfocyty (obr. 1D-E, n = 25; p &lt; 0,001). IL4 indukuje STAT6 a ten přímo reguluje transkripci CD20 u CLL buněk (obr. 1E), což bylo ověřeno utlumením STAT6 pomocí siRNA, použitím STAT6 inhibitoru (AS1517499) a chromatinovou imunoprecipitací prokazující vazbu STAT6 na CD20 promotor (obr. 1F-H; p &lt; 0,05). In vitro idelalisib (2 μM) snižuje fosforylaci STAT6 (P=0,002) po IL4 a brání indukci CD20 (obr. 1I). Idelalisib má přímý tzv. &quot;on-target&quot; efekt na IL4-STAT6 dráhu, jelikož snížení hladiny PI3K pomocí siRNA vede k poklesu aktivace STAT6 po IL4 a snížení CD20 hladin (obr. 1J). Závěr: Poprvé jsme ukázali, že léčba samotným idelalisibem u CLL vede k poklesu CD20 in vivo tím, že zasahuje do nově popsaného mechanizmu transkripční regulace CD20 prostřednictvím IL4- STAT6 dráhy (obr. 1K), což má potenciální důsledky pro kombinační léčbu s rituximabem.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30205 - Hematology

Project

<a href="/en/project/NU20-03-00292" target="_blank" >NU20-03-00292: PRIORITIZING DRUG COMBINATIONS IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA BASED ON ANALYSIS OF CELL ADAPTATION TO IBRUTINIB AND IDELALISIB IN VIVO</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)<br>I - Institucionalni podpora na dlouhodoby koncepcni rozvoj vyzkumne organizace

Publication year

2021

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů