Insulin mimetics
Project goals
Insulin is a protein hormone, which controls a wide range of cellular processes as e.g. regulation of blood glucose uptake. Insulin is a molecule of major therapeutic importance for the treatment of millions of diabetic patients. Insulin is unstable to proteolysis and is administrated to patients subcutaneously. In this project, we will take advantage of our detailed knowledge of insulin 3D structure, experience with the design and characterization of insulin analogues and the recently published first crystal structures of insulin bound to truncated insulin receptor. We present a joint computational-synthetic-structural strategy to develop non-peptide insulin mimetics. We will use combinatorial approach and we will prepare libraries of compounds mimicking three noncontiguous receptor-binding epitopes in insulin molecule using orthogonally protected tri-functional scaffolds and solid phase synthesis. Mixtures of compounds will be tested for their binding to both isoforms of insulin receptor and to the receptor for IGF-1 and for other biological effects.
Keywords
insulinIGFinsulin receptormimeticsproteomimeticssynthesiscombinatorial chemistrydiabetesbinding affinityagonistantagonistcellular signaling
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
Standardní projekty 18 (SGA0201400001)
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
14-17305S
Alternative language
Project name in Czech
Mimetika insulinu
Annotation in Czech
Insulin je proteinový hormon, který kontroluje celou řadu buněčných procesů jako např. regulaci příjmu glukózy z krve. Insulin je molekulou velkého terapeutického významu pro léčbu miliónů diabetiků. Insulin je ovšem nestabilní vůči proteolýze a musí být podáván subkutánně. V tomto projektu využijeme naší detailní znalosti 3D struktury insulinu, našich zkušeností s designem a charakterizací analogů insulinu a rovněž nedávno publikované krystalové struktury insulinu navázaného na fragmenty jeho receptoru. Navrhujeme výpočetně-synteticko-strukturní strategii pro vývoj nepeptidových mimetik insulinu. Použijeme kombinatorický přístup a připravíme knihovny látek napodobujících tři nesousedící vazebná místa pro receptor v molekule insulinu. Použijeme ortogonálně chráněný „scaffold“ s třemi funkčními skupinami a syntézu na pevné fázi. Směsi látek budou testovány za účelem zjištění síly jejich vazby na obě isoformy receptoru insulinu a rovněž na receptor pro IGF-1. Studovány budou i další biologické efekty látek.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
CEP classification - main branch
FR - Pharmacology and apothecary chemistry
CEP - secondary branch
CE - Biochemistry
CEP - another secondary branch
CC - Organic chemistry
10401 - Organic chemistry
10608 - Biochemistry and molecular biology
10609 - Biochemical research methods
30104 - Pharmacology and pharmacy
Completed project evaluation
Provider evaluation
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Project results evaluation
Inovative methodology for the peptide synthesis of the tripodal scaffold leading to candidate drug molecules with high purity of the products was described. Interactions between the candidate molecules and insulin/IGF receptors were also described.
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2014
Realization period - end
Dec 31, 2016
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Apr 5, 2016
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP17-GA0-GA-U/03:1
Data delivery date
Jun 28, 2017
Finance
Total approved costs
7,721 thou. CZK
Public financial support
7,721 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Recognised costs
7 721 CZK thou.
Public support
7 721 CZK thou.
0%
Provider
Czech Science Foundation
CEP
FR - Pharmacology and apothecary chemistry
Solution period
01. 01. 2014 - 31. 12. 2016