Atomistic Understanding of Peptide Hormone Binding to Their Receptors and Mimetics Design via Advanced Computations and Experimental Verification
Project goals
Insulin and its analogs are life-saving molecules for diabetes patients. But due to their drawbacks, such as subcutaneous administration or low stability, the quest for non-peptidic small molecules, insulin mimetics, is urgent. Major breakthroughs in the cryo-EM methodology yielded several structures of insulin bound to its receptor (IR) at sufficient resolution (3.2 Å) for atomistic modeling and structure-based drug design. In this project, we will apply advanced methods of computational chemistry based on quantum mechanics (QM) and molecular dynamics (MD) to devise protocols for predictions of insulin/IR binding strength. They will be verified against experimental affinities and used to design insulin mimetics, synthesize them and measure their affinities to IR. For active compounds, their crystal structures will be determined and dynamical features beneficial for binding explored. Finally, this methodology will be extended to IR-B isoform, insulin-like growth factors and viral insulin-like peptides.
Keywords
insulinreceptormimeticsquantum-mechanical calculationmolecular dynamics
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
SGA0202300001
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
23-06755S
Alternative language
Project name in Czech
Porozumění vazbě peptidových hormonů k jejich receptorům na atomární úrovni a návrh mimetik pomocí pokročilých výpočtů a experimentálního ověření
Annotation in Czech
Inzulín a jeho analogy jsou molekuly zachraňující životy pacientů s cukrovkou. Kvůli jejich problémům, např. subkutánnímu podávání či nízké stabilitě je třeba hledat nepeptidové malé molekuly s podobným účinkem, mimetika. Díky průlomům v kryoelektronové mikroskopii je k dispozici několik struktur komplexů inzulínu s receptorem (IR) v dostatečném rozlišení (3.2 Å), které lze využít k modelování a návrhu léků. V tomto projektu využijeme pokročilé metody výpočetní chemie založené na kvantové chemii a molekulové dynamice k predikci síly vazby mezi inzulínem a IR. Tyto protokoly ověříme porovnáním s experimentálními afinitami a poté je využijeme k návrhu mimetik, jejich syntéze a měření afinity k receptoru. U aktivních látek bude určena krystalová struktura a zjištěny dynamické faktory vhodné pro vazbu. Na závěr použijeme tuto metodologii též na izoformu IR-B, inzulínu podobné růstové faktory a virové peptidy podobné inzulínu.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2023
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
K - Ending multi-year project
Latest support payment
Mar 28, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GA-R
Data delivery date
Feb 21, 2025
Finance
Total approved costs
6,741 thou. CZK
Public financial support
6,625 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
27 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
6 741 CZK thou.
Public support
6 625 CZK thou.
98%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Physical chemistry
Solution period
01. 01. 2023 - 31. 12. 2025