Hypoxia-induced Mitochondrial Adaptations as the Unifying Factor of Type 2 Diabetes Development in Sleep Apnea Syndrome
Project goals
Obstructive sleep apnea syndrome (and other human diseases) is characterized by repetitive or sustained tissue hypoxia during sleep. Mitochondria adapt to hypoxia by employing an evolutionary conserved, predetermined responses based on the reductive 2-ketoglutarate metabolism (also known as reverse tricarboxylic acid cycle, r-TCA), where 2-ketoglutarate is reduced to citrate. Although such an “escape” pathway preserves mitochondrial integrity when oxygen level is low, it also induces profound changes in cellular metabolism. We hypothesize that accumulation of r-TCA metabolites (citrate/acetyl-CoA/oxaloacetate) significantly modulates intracellular metabolism in key cells participating in glucose homeostasis and leads to development of type 2 diabetes (T2DM) through 1) increased de novo lipogenesis and hypertrophy in adipocytes 2) insulin resistance in muscle 3) increased hepatic glucose output and 4) impaired insulin secretion in β-cells. We propose that mitochondrial response to hypoxia represents a promising drug target.
Keywords
hypoxiaobstructive sleep apnea syndrometype 2 diabetesmitochondriaKrebs cyclerespiratory chainadipocytehepatocytbeta-cell
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
Standardní projekty 22 (SGA0201800001)
Main participants
Univerzita Karlova / 3. lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
18-10144S
Alternative language
Project name in Czech
Hypoxií-indukované adaptace mitochondrií jako sjednocující faktor rozvoje diabetes mellitus 2. typu při syndromu spánkové apnoe
Annotation in Czech
Syndrom obstrukční spánkové apnoe (a další lidská onemocnění) je charakterizován intermitentní či setrvalou tkáňovou hypoxií během spánku. Mitochondrie se adaptují na hypoxii s využitím evolučně konzervovaných, predeterminovaných strategií založených na reduktivní karboxylaci 2-ketoglutarátu na citrát (reverzní cyklus trikarboxylových kyselin, r-TCA). Přestože tato adaptivní reakce pomáhá zachovat mitochondriální integritu při nízkých hladinách kyslíku, zároveň dochází k hlubokým změnám v buněčném metabolismu. V projektu je předkládána hypotéza, že r-TCA vede k akumulaci intermediárních metabolitů (citrát/acetyl-CoA/oxaloacetát) v buňkách podílejících se na glukózové homeostáze a následně vede k rozvoji diabetes mellitus 2. typu (T2DM) skrze: 1) zvýšenou de-novo lipogenezi a hypertrofii adipocytů, 2) inzulínovou rezistenci ve svalových buňkách, 3) zvýšení výdeje glukózy hepatocyty a 4)sníženou sekreci inzulínu v beta-buňkách. Předpokládáme, že selektivní ovlivnění r-TCA představuje slibný terapeutický cíl.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2018
Realization period - end
Dec 31, 2022
Project status
—
Latest support payment
Apr 24, 2020
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP22-GA0-GA-R
Data delivery date
Feb 22, 2022
Finance
Total approved costs
10,671 thou. CZK
Public financial support
10,671 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
10 671 CZK thou.
Public support
10 671 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Endocrinology and metabolism (including diabetes, hormones)
Solution period
01. 01. 2018 - 31. 12. 2022