Rational design of phosphatidylinositol 4-kinase IIalpha inhibitors as tools for chemical biology and potential therapeutics
Project goals
Phosphatidylinositol 4-kinase IIalpha (PI4KIIa) is an enzyme which belongs to the family of human lipid kinases and which participates on a number of physiological and pathological processes in cells. Among others, it seems to play an important role in the process of carcinogenesis and it is hijacked by various bacteria either during their internalization or for formation of their replication machinery. All available inhibitors of PI4KIIa lack both significant selectivity towards this isoenzyme and appropriate potency necessary for their effective application in chemical biology or treatment of PI4KIIa-related diseases. The main objective of this study is the design and preparation of novel inhibitors of PI4KIIa based on a new crystal structure of this enzyme with ATP. The potency and selectivity of novel inhibitors will be optimized on the bases of profiling against all human PI4Ks and co-crystallization of novel inhibitors with this protein. Cytostatic, antibacterial and antiviral activity will be evaluated either in-house or in cooperation with our domestic and foreign partners.
Keywords
heterocycleslipid kinasesinhibitorcancerantibacterial compounds
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
Standardní projekty 19 (SGA0201500001)
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
15-09310S
Alternative language
Project name in Czech
Racionální design inhibitorů fosfatidylinositol 4-kinasy IIalfa jako nástrojů pro chemickou biologii a potenciální terapeutika
Annotation in Czech
Fosfatidylinositol 4-kinasa IIalfa (PI4KIIa), patřící do rodiny lidských lipidových kinas, je enzymem účastnícím se mnoha důležitých fyziologických i patologických procesů. Mezi jinými hraje zřejmě důležitou roli v procesu karcinogeneze a je zneužívána některými bakteriemi buď v průběhu jejich internalizace do hostitelských buněk nebo k sestavení funkčního replikačního aparátu. Dnes dostupné inhibitory PI4KIIa nevykazují ani dostatečnou selektivitu vůči tomuto isoenzymu ani aktivitu nezbytnou pro účely chemické biologie nebo případnou terapeutickou aplikaci. Cílem této studie je navrhnout a připravit inhibitory PI4KIIa založené na nově získané krystalové struktuře tohoto enzymu s ATP. Účinnost a selektivita připravených inhibitorů bude optimalizována na základě profilování v panelu všech lidských fosfatidylinositol 4-kinas a krystalizace vhodných nově připravených sloučenin s tímto proteinem. Cytostatická, antibakteriální a antivirová aktivita všech získaných derivátů bude ověřena přímo na našem pracovišti a u našich tuzemských i zahraničních partnerů.
Scientific branches
Completed project evaluation
Provider evaluation
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Project results evaluation
The project has provided a good approach to the problems of some kinase inhibitors which is a highly beneficial topic with respect to ever-emerging new viral illnesses. The results are comparable to the corresponding results of projects on a global scale.The direct result are good-quality publications in prestigious international journals.
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2015
Realization period - end
Dec 31, 2017
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Apr 5, 2017
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP18-GA0-GA-U/02:1
Data delivery date
May 4, 2018
Finance
Total approved costs
5,104 thou. CZK
Public financial support
5,104 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
5 104 CZK thou.
Public support
5 104 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
CEP
CC - Organic chemistry
Solution period
01. 01. 2015 - 31. 12. 2017