Pharmacological mimicry of microbial metabolites in the modulation of intestinal health
Project goals
Inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer (CRC) are frequent and life-threatening intestinal illnesses with devastating socio-economic impact. Pregnane X receptor (PXR) is a common molecular denominator of IBD and CRC onset and progress. The appropriate endogenous activation of the PXR is determinative for the intestinal health, whereas insufficient or over-activation of the PXR is associated with intestinal pathologies. Therefore, pharmacological targeting of the PXR is a strategy to prevent and to treat IBD and CRC. Here, we propose a concept of human microbial metabolite mimicry as a novel way to expand on the chemical repertoire of future drugs. A series of rationally designed tryptophan metabolites mimicry, containing in their structure pyridine, squalene, steroid or halogen moieties, will be studied for their PXR-selective agonist activities in vitro and in vivo. Lead derivatives will be examined in detail for their ADME and toxicokinetic properties. As a proof-of-concept, anti-IBD and anti-CRC effects will be assessed in vivo in mice and in vitro human models.
Keywords
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
SGA0202200004
Main participants
Univerzita Palackého v Olomouci / Přírodovědecká fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
22-00355S
Alternative language
Project name in Czech
Mimikry mikrobiálních metabolitů ve farmakologické modulaci střevního zdraví
Annotation in Czech
Nespecifické střevní záněty (IBD) a kolorektální rakovina (CRC) jsou časté a život ohrožující střevní nepřenosné choroby s devastujícím společensko ekonimickým dopadem. Společným molekulárním jmenovatelem propuknutí a vývoje IBD a CRC je pregnanový X receptor. Řádná endogenní aktivace PXR je zásadní pro střevní zdraví, zatímco nedostatečná či nadměrná aktivace PXR je spojena se střevními patologiemi. Proto je farmakologické cílení PXR slibnou strategií prevence a léčby IBD a CRC. V rámci projektu navrhujeme koncept mimiker lidských mikrobiálních metabolite, jako nový způsob rozšíření chemického repertoáru budoucích léčiv. In vitro a in vivo PXR-selektivní agonistická aktivita bude studována u sérií racionálně navržených mimiker tryptofanových metabolite, obsahujících ve své structure pyridine, skvalen, steroidní a halogenové skupiny. U nejaktivnějších derivátů budou detailně studovány ADME a toxikokinetické vlastnosti. Jako proof-of-concept, anti-IBD a anti-CRC účinky budou testovány in vivo u myší a v in vitro lidských modelech.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2024
Project status
—
Latest support payment
Feb 29, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GA-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
11,892 thou. CZK
Public financial support
11,892 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
11 892 CZK thou.
Public support
11 892 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Biochemistry and molecular biology
Solution period
01. 01. 2022 - 31. 12. 2024