Empowering the p53 to trigger cell death in tumors
Project goals
Previous efforts to utilize targeted activation of the p53 tumor suppressor in oncotherapy were crippled by the prevailing response to p53 activation, which is a reversible cell cycle arrest instead of cancer cell apoptosis. Recently, we discovered a negative feedback mechanism restraining p53 activity by the Integrated Stress Response (ISR) characterized by a gene-specific modulation of transcription and mRNA translation. Disruption of this regulatory loop by joint activation of both networks enhances p53 activity, leads to rapid apoptosis in cancer cell lines otherwise resistant to p53 monotherapies, and arrests tumor growth in vivo. By genomic, molecular biology, and pre-clinical approaches we will unveil the mechanism of this therapeutically highly desirable switch in the p53 response and validate strategies for further sensitization of tumors to the proposed treatment using advanced in vivo models of colorectal carcinoma. Our goal is to elucidate the functional interplay between the p53 and ISR networks, a step needed for development of targeted combinatorial cancer therapies.
Keywords
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
SGA0202500001
Main participants
Masarykova univerzita / Lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
25-18368S
Alternative language
Project name in Czech
Posílení p53 ke spuštění buněčné smrti v nádorech
Annotation in Czech
Dosavadní úsilí využít cílenou aktivaci nádorového supresoru p53 v onkologické terapii ochromuje zjištěni, že převládající buněčnou odpovědí na aktivaci p53 je reverzibilní zástava proliferace a nikoliv apoptóza nádorových buněk. Nedávno jsme objevili mechanismus negativní zpětné vazby tlumici účinky p53 aktivátoru prostřednictvím Integrované Stresové Odpovědi, charakterizované genově-specifickou modulaci transkripce a translace mRNA. Přerušeni této regulace současnou indukci obou systémů posiluje aktivitu p53 a vede k rychlé apoptóze v nádorových buněčných líních, jinak rezistentních k p53 monoterapiím, a zároveň blokuje růst nádorů in vivo. Použitím genomických, molekulárně-biologických a pre-klinických postupu odhalíme mechanistickou podstatu tohoto terapeuticky vysoce žádoucího zvratu v p53 odpovědi a ověříme cesty k dalšímu zcitlivění nádoru k navržené léčbě v pokročilých in vivo modelech karcinomu kolorekta. Naším záměrem je objasnit funkční vazby mezi p53 signalizaci a integrovanou stresovou odpovědí, což je nutný krok k vývoji cílených kombinovaných protinádorových terapií.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2025
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GA-R
Data delivery date
Feb 28, 2025
Finance
Total approved costs
8,566 thou. CZK
Public financial support
8,167 thou. CZK
Other public sources
399 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
8 566 CZK thou.
Public support
8 167 CZK thou.
95%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Biochemistry and molecular biology
Solution period
01. 01. 2025 - 31. 12. 2027