Enabling p53-based targeted cancer therapies by translation inhibitors
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Masarykova univerzita / Lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW25-03-00134
Alternative language
Project name in Czech
Umožnění protinádorových terapií založených na cílené aktivaci p53 inhibitory kanonické translace
Annotation in Czech
Transkripční faktor p53 je kódován nejčastěji mutovaným nádorovým supresorovým genem. Avšak přibližně 60 % lidských nádorů si však zachovává původní variantu genu, kterou lze reaktivovat cílenou terapií. Předchozí snahy o využití cílené aktivace p53 v onkoterapii byly ochromeny převažující reakcí na aktivaci p53, kterou je reverzibilní zástava buněčného cyklu namísto apoptózy. Nedávno jsme objevili mechanismus negativní zpětné vazby omezující účinek indukce p53 prostřednictvím inhibice Integrované stresové reakce (ISR). Aktivovaná ISR blokuje translaci kanonickou a upřednostňuje translaci mRNA genů odpovědi na stres, včetně některých klíčových proapoptotických genů kontrolovaných p53. Naše zjištění nám umožnila navrhnout inovativní kombinovanou léčebnou strategii, kdy farmakologická indukce ISR zesiluje odpověď řízenou p53 vedoucí k rychlé apoptóze u nádorových buněčných linií jinak rezistentních vůči monoterapiím aktivujícím p53, zastavuje růst nádoru in vivo a zásadně prodlužuje přežití pokusných zvířat. S využitím čtyř nezávislých, avšak vysoce synergických přístupů navrhujeme identifikovat nové strategie pro další zcitlivění nádorů ke kombinované léčbě pomocí zesílení apoptotické odpovědi in vivo. Nejprve budeme optimalizovat společnou indukci p53/ISR in vivo výběrem nejúčinnějších léčiv na ortotopickém xenograftovém modelu rakoviny kolorekta (CRC). Za druhé, na základě předběžného screeningu in vitro provedeme genomický screening in vivo zaměřený na farmakologicky ovlivnitelné mediátory rezistence. Za třetí, identifikujeme příčiny intratumorální heterogenity v odpovědi na indukci p53/ISR a prozkoumáme možnosti zcitlivění nereagujících subpopulací. Nakonec budeme charakterizovat vývoj vnitřní nádorové heterogenity jako překážky komplikující cílenou léčbu rakoviny. Ve svém výsledku předklinické experimenty navržené v tomto projektu představují nezbytný krok ke klinickým zkouškám cílené léčby rakoviny založené na společné aktivaci p53/ISR.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30204 - Oncology
OECD FORD - secondary branch
—
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FD - Oncology and haematology
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2025
Realization period - end
Dec 31, 2028
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Apr 2, 2025
Finance
Total approved costs
12,473 thou. CZK
Public financial support
12,473 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK