Molecular mechanisms of functional selectivity of atypical agonists at muscarinic receptors
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
Standardní projekty 12 (SGA02009GA-ST)
Main participants
—
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
305-09-0681
Alternative language
Project name in Czech
MOlekulární mechanismy funkční selektivity atypických agonistů muskarinových receptorů
Annotation in Czech
Každý z pěti známých podtypů muskarinových receptorů se uplatňuje při zprostředkovávání specifických fysiologických funkcí. K omezení vedlejších účinků by léky, cílené na jednotlivé podtypy, měly vykazovat vazebnou nebo funkční selektivitu. Díky vysokémustupni homologie ortosterického vazebného místa je selektivita klasických agonistů velmi malá. Ektopičtí agonisté, například xanomelin nebo AC-42, však představují novou skupinu látek, které se vážou také na jiné než klasické vazebné místo a vykazují jedinečnou funkční podtypovou selektivitu, jejíž mechanismus není znám. Navrhujeme provést podrobnou analýzu aktivace receptorů, jejicch oligomerizace a konformačních změn vyvolaných ektopickými a klasickými agonisty s cílem odhalit molekulární mechanismy,které jsou odpovědné za funkční selektivitu ektopických agonistů. K dosažení tohoto cíle využijeme funkčních pokusů ke stanovení kinetiky aktivace receptoru, přenos energie fluorescenční resonancí u modifikovaných receptorů ke studiu konformačních změna oligomerizace a molekulární modelování k ověření získaných údajů. Znalost molekulárních mechanismů funkční selektivity netypických agonistů je nepostradatelná pro navrhování struktury látek, působících jako selektivní agonisté, pro léčení specifickýchonemocnění.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
CEP classification - main branch
ED - Physiology
CEP - secondary branch
FH - Neurology, neuro-surgery, nuero-sciences
CEP - another secondary branch
—
OECD FORD - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
30103 - Neurosciences (including psychophysiology)<br>30105 - Physiology (including cytology)<br>30210 - Clinical neurology
Completed project evaluation
Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
Major findings of project is that xanomeline is functionally selective due to sustained activation of M1 and M4 receptor subtypes for long time even after brief exposure to xanomeline and that principal mechanisms of activation of muscarinic receptors byclassical and atypical agonists are the same. Declared goals of the project were fulfilled. Results were published in 8 peer-reviewed journals.
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2009
Realization period - end
Dec 31, 2013
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Jun 6, 2013
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP14-GA0-GA-U/01:1
Data delivery date
Jul 1, 2014
Finance
Total approved costs
6,959 thou. CZK
Public financial support
6,959 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK