The source of neurological pathology in PNKP-mutated disease
Project goals
Hereditary mutations in the DNA strand break repair protein polynucleotide kinase-phosphatase (PNKP) result in a spectrum of neuropathologies, ranging from mild neurodegeneration to severe neurodevelopmental dysfunction. PNKP is implicated in the repair of both DNA single-strand breaks (SSBs) and double-strand breaks (DSBs). PNKP is a dual enzyme with DNA phosphatase and kinase activity and contains a fork-head associated (FHA) domain that interacts with the SSB and DSB repair proteins XRCC1 and XRCC4. However, to which extent SSBs and/or DSBs contribute to the distinct disease pathologies and which PNKP activity precipitates disease remains to be elucidated. Based on exciting recent data we propose that defects in SSB repair, rather than defects in DSB repair, account for the neuropathology in PNKP-mutated disease, with reduced kinase activity triggering neurodegeneration and reduced phosphatase activity triggering neurodevelopmental dysfunction. The proposed project shall now address these hypotheses using a range of cutting edge molecular/cellular techniques and PNKP mouse models.
Keywords
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
—
Call for proposals
SGA0202300006
Main participants
Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
23-07330I
Alternative language
Project name in Czech
Zdroj neurologické patologie u PNKP-mutovaného onemocnění
Annotation in Czech
Dědičné mutace v polynukleotid kináza-fosfatáze (PNKP) vedou ke spektru neuropatologií přes mírné neurodegenerace až po těžkou neurovývojovou dysfunkci, což je fenotyp pozorovaný při nedokonalé opravě zlomů řetězců DNA. Je známo, že také PNKP se podílí na opravách jednořetězcových (SSB) i dvouřetězcových zlomů DNA (DSB). PNKP je duální enzym s DNA fosfatázovou a DNA kinázovou aktivitou a obsahuje doménu FHA, která interaguje s DNA opravnými proteiny. Do jaké míry SSB a/nebo DSB přispívají k různé patologii onemocnění a které aktivity PNKP se účastní, však zbývá objasnit. Na základě našich dat navrhujeme, že na širokém spektru patologie onemocnění se podílí především chyby v opravě SSB, se sníženou aktivitou DNA kinázy korelující s neurodegenerací a sníženou aktivitou DNA fosfatázy korelující s neurovývojovou dysfunkcí. Navrhovaný projekt se nyní bude zabývat těmito hypotézami pomocí řady nejmodernějších molekulárních/buněčných technik a myšího modelu PNKP.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
OECD FORD - main branch
10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
OECD FORD - secondary branch
10601 - Cell biology
OECD FORD - another secondary branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
CE - Biochemistry
EA - Morphology and cytology
EB - Genetics and molecular biology
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2023
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
K - Ending multi-year project
Latest support payment
Feb 29, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-GA0-GN-R
Data delivery date
Feb 21, 2025
Finance
Total approved costs
5,499 thou. CZK
Public financial support
5,499 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
5 499 CZK thou.
Public support
5 499 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
OECD FORD
Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
Solution period
01. 01. 2023 - 31. 12. 2025