Intramembrane proteases of the rhomboid family in the secretory pathway of mammalian cells: substrate repertoire, specificity, biological roles and their inhibition
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
NAVRAT
Call for proposals
NÁVRAT 1 (SMSM2012LK1)
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
MSMT-8056/2012
Alternative language
Project name in Czech
Intramembránové proteasy rodiny rhomboidů v sekreční dráze savčích buněk: repertoár substrátů, specifita, biologické úlohy a jejich inhibice
Annotation in Czech
Rhomboidy jsou intramembránové proteasy široce konservované v evoluci. U hmyzu umožňují sekreci bioaktivních forem růstových faktorů, čímž regulují vývojovou signalizaci, zatímco u savců jsou jejich funkce v sekreční dráze zatím nepoznané. Klíčem k plnému pochopení biologických funkcí rhomboidů jsou jejich přirozené substráty. Ty jsou však u savců většinou neznámé. Brzdami vývoje tohoto oboru navíc je, že mechanismus rozpoznávání substrátů rhomboidy je nejasný a nejsou dostupné jejich specifické a účinné inhibitory. Tyto látky by byly důležitými nástroji pro základní výzkum, ale mají také potenciální medicínský význam. Naším cílem je nejprve pomocí kvantitativní hmotové spektrometrie definovat repertoár substrátů myších rhomboidů RHBDL1-4. To nám umožní charakterisovat jejich substrátovou specifitu a identifikovat přirozené substráty. Analysou funkce přirozených substrátů v buněčných kulturách v přítomnosti a absenci daných rhomboidů pak vytvoříme hypotézy o molekulárních a fyziologických funkcích. Tybudeme následně testovat v buněčných liniích odvozených z rhomboid knock-out myší. Zpočátku se soustředíme na rhomboid RHBDL4, u něhož předběžné výsledky naznačují, že ovlivňuje náchylnost buněk k apoptose při nadměrném stresu v endoplasmatickém retikulu (ER). Odpověď na ER stres je důležitý buněčný adaptační mechanismus, jehož dysfunkce může mít pathologické důsledky a zejména propojení ER stresu a apoptosy není dnes plně pochopeno. Konečně důležitým nástrojem k regulaci funkce rhomboidů a jejich výzkumu jsou specifické inhibitory, které budeme vyvíjet postupy medicinální chemie. Tento integrovaný přístup poskytne nové biologické poznatky díky objasnění funkcí rhomboidů v savčích buňkách, vytvoří platformu pro identifikaci substrátů intramembránovýchproteas využitelnou v jiných biologických kontextech včetně pathogenů, přispěje k pochopení specifity a mechanismu rhomboidů, a poskytne novou generaci inhibitorů rhomboid využitelných v základním i aplikovaném výzkumu.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
CEP classification - main branch
EB - Genetics and molecular biology
CEP - secondary branch
EB - Genetics and molecular biology
CEP - another secondary branch
EB - Genetics and molecular biology
OECD FORD - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)<br>10604 - Reproductive biology (medical aspects to be 3)<br>10605 - Developmental biology<br>10608 - Biochemistry and molecular biology<br>10609 - Biochemical research methods<br>30101 - Human genetics
Completed project evaluation
Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
The project was focused on the research of intramembrane proteases of rhomboid family. The most significant result is the finding that rhomboid RHBDL4 potentiates Transforming Growth Factor Alpha (TGF) secretion, which is a ligand for the epidermal growth factor receptor and thus RHBDL4 contributes to oncogenic signaling in colon cancer cells. The project progressed accordingly, the project was adequately supported by recipient organization.
Solution timeline
Realization period - beginning
Apr 1, 2012
Realization period - end
Dec 31, 2016
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Jan 28, 2016
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP17-MSM-LK-U/01:1
Data delivery date
Jun 22, 2017
Finance
Total approved costs
20,171 thou. CZK
Public financial support
20,171 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK