The concept of organophosphate-inhibited non-selective cholinesterase reactivators
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2022LU001
Main participants
Ministerstvo obrany
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
MSMT1942/2023-2
Alternative language
Project name in Czech
Koncepce neselektivních reaktivátorů cholinesteras inhibovaných organofosfáty
Annotation in Czech
Cílem projektu je v součinnosti s americkým partnerem vyvinout zcela nové strukturní typy reaktivátorů cholinesteras nesoucí dvě nukleofilní funkční skupiny zajišťující větší pravděpodobnost tzv. produktivní orientace reaktivátoru v organofosfátem-inhibovaném enzymu pro docílení efektivní reaktivace enzymu (AChE, BChE nebo obou). V rámci projektu předpokládáme vyvinout nejméně 30 různých funkčně duálních reaktivátorů, postupně v sériích po 10 derivátech. Tento vícestupňový proces nám umožní vytvořit dostatečně silnou zpětnou vazbu pro navrhování dalších, účinnějších, případně selektivních/neselektivních reaktivátorů. Hodnotícím a selekčním kritériem v tomto projektu bude zejména dosažená reaktivační účinnost. Role amerického partnera zahrnuje provádění in silico studií pro vybrané sloučeniny a poskytování zpětné vazby ohledně afinity do inhibovaného enzymu. Tímto umožní usměrnit další chemickou syntézu směrem k účinnějším reaktivátorům. Mezi další podpůrné metodiky přispívající k rozhodovacímu procesu v oblasti pokračující chemické syntézy budou v rámci projektu realizovány následující: i) stanovení fyzikálně chemických parametrů molekul (stanovení disociační konstanty pro jednotlivé molekuly, solubilita ve vodě), ii) stanovení inhibice k nativním enzymům AChE/BChE, iii) predikce průchodu přes biologické bariéry, a iv) stanovení cytotoxicity nově vyvinutých sloučenin (bližší pojednání v části „Strategie a metodika“). Všechny tyto metodiky pomohou vyselektovat dvě kandidátní molekuly, které budou podrobněji zkoumány in vivo. Nejprve bude stanovena in vivo toxicita, následně farmakokinetický profil molekul a na závěr bude definován farmakodynamický potenciál. S ohledem testování průkazu účinnosti in vivo bude zvolen vždy jeden organofosfát ze skupiny NPL a jeden ze skupiny insekticidů (rovněž na podkladě in vitro získaných reaktivačních dat). Celkově tedy budou provedeny čtyři in vivo reaktivační experimenty se dvěma reaktivátory v modelu dvou NPL a dvou insekticidů.
Scientific branches
R&D category
VV - Exeperimental development
OECD FORD - main branch
30502 - Other medical science
OECD FORD - secondary branch
30502 - Other medical science
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FP - Other medical fields
Solution timeline
Realization period - beginning
Mar 1, 2023
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Feb 7, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MSM-LU-R
Data delivery date
Feb 19, 2024
Finance
Total approved costs
9,736 thou. CZK
Public financial support
9,736 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK