Unique isoform-selective topoisomerase II inhibitors as a tool for effective and safe anticancer therapy
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2023LU001
Main participants
Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
MSMT – MSMT-1445/2024-31
Alternative language
Project name in Czech
Unikátní izoformově-selektivní inhibitory topoizomerázy II jako nástroj k účinné a bezpečné protinádorové terapii
Annotation in Czech
Jediným účinným a v současnosti klinicky užívaným kardioprotektivním léčivem proti antracyklinové kardiotoxicitě je katalytický inhibitor topoizomerázy II (TOP2) dexrazoxan, jehož užití je však velmi omezené kvůli obavám týkajícím se interakce s TOP2 izoformou alfa (TOP2A), z toho plynoucích nežádoucích účinků a potenciální interference s protinádorovým účinkem antracyklinů. Řešitelům projektu se podařilo získat unikátní selektivní katalytický inhibitor TOP2 beta izoformy (TOP2B), který velmi účinně chrání myokard in vivo před chronickou antracyklinovou kardiotoxicitou. Ve spolupráci se partnerem z USA se podařilo odhalit molekulární původ unikátní selektivity účinku, jelikož tato látka interaguje s dosud nepopsaným vazným místem TOP2, které vykazuje strukturní rozdíly mezi jednotlivými izoformami enzymu. Detailní znalost nového vazného místa TOP2 umožní ve spolupráci s US partnerem efektivně využít in silico metod a cíleně optimalizovat farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti této látky, aby se zvýšila šance jejího praktického využití v medicíně (tzv. výzkum „hit to lead“). Zkoumána bude zároveň i možnost vyvinout strukturně odlišné izoformově selektivní inhibitory TOP2. U nejnadějnějších látek s optimálními in vitro charakteristikami bude přistoupeno ke komplexnímu in vivo studiu zahrnujícímu farmako-kinetické/dynamické a toxicitní studie pomocí zavedených metod. Pozornost bude věnována i studiu TOP2A-selektivních inhibitorů, u nichž bude experimentálně studován efekt na nádorové buňky a možná modulace účinku dalších používaných protinádorových léčiv. S využitím cílených mutací klíčových částí vazného místa bude zkoumán význam jednotlivých strukturních domén TOP2 u obou izoforem pro farmakologické ovlivnění aktivity enzymu. Kombinace výše zmíněných poznatků bude dále sloužit jako nástroj pro rozbor molekulárních mechanismů antracyklinové kardiotoxicity.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
OECD FORD - main branch
10401 - Organic chemistry
OECD FORD - secondary branch
10406 - Analytical chemistry
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
CB - Analytical chemistry, separation<br>CC - Organic chemistry
Solution timeline
Realization period - beginning
Mar 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MSM-LU-R
Data delivery date
Feb 8, 2024
Finance
Total approved costs
11,512 thou. CZK
Public financial support
11,512 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK