Systems genetic approach for identifying genes predisposing to salt-sensitive hypertension in the rat
Project goals
In some people, a substantially increased dietary salt intake raises blood pressure, while others are salt resistant. The spontaneously hypertensive rat (SHR) is a key model for the study of salt-sensitive hypertension. In search of the molecular mechanisms underlying salt-sensitive hypertension, we studied a set of recombinant inbred (RI) HXB/BXH strains (N=30) derived from salt-sensitive SHR rats and salt-resistant normotensive BN (Brown Norway) rats. The HXB/BXH RI strains represent a model system for genetic and correlation analyses of complex traits using endophenotypes (such as the transcriptome and proteome) as intermediate links with simpler genetic determinations between complex pathophysiological traits and DNA variability. Preliminary results: (1) Identification of quantitative trait loci (QTL) associated with blood pressure. Systolic blood pressure was measured telemetrically in SHR and BN strains and in 30 RI strains before, during, and after administration of a 1% saline solution for drinking. Binding analyses in the RI strains revealed statistically significant quantitative trait loci (QTL) for salt-sensitive systolic blood pressure on chromosomes 10 and 19 (Figure 1 in the Appendix). (2) Renal RNA co-expression module for salt-sensitive systolic blood pressure. A salt-sensitive RNA co-expression module associated with systolic blood pressure was identified by measuring total RNA expression in the kidney. Its eigengene was significantly correlated with blood pressure phenotype in RI strains and mapped to an overlapping blood pressure regulatory QTL on chromosome 10. The most highly linked genes of the module were Cldn9 (claudin 9) and Eef2kmt (eukaryotic elongation factor 2 lysine methyltransferase).
Keywords
hypertensionsalt sensitivityratrecombinant inbred strainssystemic genetic analysis
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2025LU001
Main participants
Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
MSMT-335/2025-22
Alternative language
Project name in Czech
Systémově genetický přístup pro odhalení genů predisponujících k hypertenzi citlivé na sůl u potkanů
Annotation in Czech
U některých lidí podstatně zvýšený příjem soli v potravě zvyšuje krevní tlak, zatímco jiní jsou vůči soli rezistentní. Spontánně hypertenzní potkan (SHR) je klíčovým modelem pro výzkum hypertenze citlivé na sůl. Při hledání molekulárních mechanismů, které podmiňují hypertenzi citlivou na sůl, jsme studovali sadu rekombinantních inbredních (RI) kmenů HXB/BXH (N=30), odvozených z SHR potkanů citlivých na sůl a normotenzních vůči soli odolných BN (Brown Norway) potkanů. HXB/BXH RI kmeny představují modelový systém pro genetické a korelační analýzy komplexních znaků s využitím endofenotypů (jako jetranskriptom a proteom) jako mezičlánků s jednoduššígenetickou determinací mezi komplexními patofyziologickými znaky a variabilitou DNA. Předběžné výsledky odhalily kolokalizované QTL (lokusy kvantitativních znaků) na chromozomu 10 asociované s krevním tlakem citlivým na sůl, (2) s eigengenem modulu koexprese RNA v ledvinách pro krevní tlak (včetně Cldn9, Eef2kmt nebo Ift140 genů, které naznačují možnou úlohu paracelularního transportu iontů přes těsná spojení (tight junctions) a (3) s koncentracemi elektrolytů ve tkáních. (4) QTL asociovaný s krevním tlakem citlivým na sůl byl potvrzený analýzou SHR kongenního kmene s diferenciálním úsekem chromozomu 10 se zmapovanými QTL. Na základě našich výše popsaných předběžných výsledků jsme pro další funkční analýzy vybrali gen Cldn9 (claudin 9), protože je nejvíce propojeným genem koexpresního RNA modulu, jeho exprese má cis regulaci a koreluje s krevním tlakem a s tkáňovými koncentracemi sodíku a jako jediný z genů modulu měl u kongenních potkanů významně sníženou renální expresi v souhlasu s nálezem u RI kmenů. Navrhovaný výzkum je důležitý, protože objasní mechanizmy vzniku hypertenze. Odhalení těchto mechanizmů následně umožní vyvinout bezpečnější a účinnější přístupy k prevenci a léčbě hypertenze.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Mar 1, 2025
Realization period - end
Dec 31, 2028
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MSM-LU-R
Data delivery date
Feb 5, 2025
Finance
Total approved costs
5,172 thou. CZK
Public financial support
5,172 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Recognised costs
5 172 CZK thou.
Public support
5 172 CZK thou.
0%
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
OECD FORD
Cardiac and Cardiovascular systems
Solution period
01. 03. 2025 - 31. 12. 2028