Structural biology of the Wnt/PCP signaling pathway
Project goals
The non-canonical Wnt pathway, specifically the planar cell polarity (PCP) pathway, plays a key role in physiological processes such as embryonic development, tissue homeostasis, and cell migration. The PCP pathway controls cell polarity and cell organization at the tissue level. Dysregulation of this pathway is associated with various pathological conditions, including cancer, neurodegenerative diseases, and congenital developmental disorders. Although the evolutionarily conserved functional significance of this pathway is well established, the structure of the key proteins involved in the PCP pathway remains unknown. Within the framework of this project, we will contribute to the understanding of the principles of PCP pathway functioning in a way that will focus on the structure of three key proteins of this pathway: Vangl, Prickle and Dishevelled (DVL). To achieve our goals, we will use an integrated approach that will allow us to obtain detailed structural information (Dr. Tripsianes), which can be immediately functionally validated on cellular (Prof. Bryja) and animal models (Prof. Mlodzik). This approach will be applied to 3 goals. The first goal is a study of the multiphosphorylation of DVL, Vangl and Prickle proteins using nuclear magnetic resonance, which will allow us to identify key phosphorylation events and regulation. The second goal focuses on the characterization of newly identified protein domains based on the predictions of the AlphaFold algorithm. The third goal will subsequently use cryo-electron microscopy to investigate in detail the structural architecture of the DVL, Vangl and Prickle complexes, which will allow us to understand their assembly and the dynamics of interactions in the cellular environment. We are convinced that only this combination of methods of structural biology, cell biology and genetics will make it possible to understand the biological mechanisms that control non-canonical Wnt/PCP signaling at the molecular level.
Keywords
structural biologycell-cell communicationfruit flyplanar cell polarity (PCP) pathwayintegrative biologynuclear magnetic resonance (NMR)
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2025LU001
Main participants
Masarykova univerzita / Středoevropský technologický institut
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
MSMT-355/2025-23
Alternative language
Project name in Czech
Strukturní biologie signální dráhy Wnt/PCP
Annotation in Czech
Nekanonická Wnt dráha, konkrétně dráha planární buněčné polarity (PCP), hraje klíčovou roli ve fyziologických procesech, jako je embryonální vývoj, regulace tkáňové homeostázy a řízení buněčné migrace. Na rozdíl od kanonické Wnt dráhy, která primárně působí na úrovni transkripčních faktorů a genové exprese, PCP dráha kontroluje buněčnou polaritu a uspořádání buněk v rovině tkáně. Deregulace této dráhy je spojována s různými patologickými stavy, včetně rakoviny, neurodegenerativních onemocnění a vrozených vývojových poruch. Přestože evolučně konzervovaný funkční význam této dráhy je dobře etablován, struktura klíčových proteinů zapojených v PCP dráze zůstává neznámá. V rámci tohoto projektu přispějeme k pochopení principů fungování PCP dráhy způsobem, který se zaměří na poznání struktury tří klíčových proteinů této dráhy: Vangl, Prickle a Dishevelled (DVL). Pro dosažení našich cílů využijeme integrovaný přístup, který nám umožní získat detailní strukturní informace (Dr. Tripsianes), které mohou být ihned funkčně validovány na buněčných (prof. Bryja) a živočišných modelech (prof. Mlodzik). Tento přístup bude využit u všech tří dílčích cílů. Prvním cílem je detailní studium multifosforylace proteinů DVL, Vangl a Prickle pomocí nukleární magnetické rezonance, což nám umožní identifikovat klíčové fosforylační události a jejich vliv na proteinové interakce. Druhý cíl se zaměří na charakterizaci nově identifikovaných proteinových domén na základě předpovědí algoritmu AlphaFold. Třetí, nejvíce ambiciózní cíl následně využije kryo-elektronové mikroskopie k detailnímu zkoumání strukturální architektury komplexů DVL, Vangl a Prickle, což nám umožní porozumět jejich sestavení a dynamice interakcí v buněčném prostředí. Jsme přesvědčeni, že pouze tato kombinace metod strukturní biologie, buněčné biologie a genetiky umožní na molekulární úrovni pochopit biologické mechanismy, které řídí nekanonickou Wnt/PCP signalizaci.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
Mar 1, 2025
Realization period - end
Dec 31, 2028
Project status
Z - Beginning multi-year project
Latest support payment
—
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MSM-LU-R
Data delivery date
Feb 5, 2025
Finance
Total approved costs
11,980 thou. CZK
Public financial support
11,980 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Recognised costs
11 980 CZK thou.
Public support
11 980 CZK thou.
0%
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
OECD FORD
Biochemistry and molecular biology
Solution period
01. 03. 2025 - 31. 12. 2028