The role of proteases and pseudoproteases in membrane protein biogenesis and quality control
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2022LU002
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
LUC23180
Alternative language
Project name in Czech
Úloha proteáz a pseudoproteáz v biogenezi a kontrole kvality membránových proteinů
Annotation in Czech
Projekt je zaměřen na mitochondriální rhomboid proteasu PARL jako na jeden z potenciálních molekulárních cílů pro léčbu Parkinsonovy choroby a na vývoj inhibitorů PARLu jako nástrojů pro studium souvisejících mechanismů i možných terapeutik. Projekt kombinuje přístupy biochemie proteinů a produkce jejich rekombinantních verzí, enzymologii, buněčnou biologii a racionální design inhibitorů. Hlavním cílem tohoto projektu bude připravit co nejúčinnější a co nejstabilnější inhibitory mitochondriální rhomboid proteasy PARL a následné otestovat jejich vliv na buněčné procesy, zejména aktivaci mitofágie a ferroptosu. Přistupovat k tomu budeme vylepšováním inhibitorů PARLu, které naše laboratoř nedávno publikovala (Polachova et al., 2023). Realizace cílů projektu budou rozděleny do dvou etap řešení, jak je popsáno v následující sekci 3D. Souhrnně řečeno, nejprve se soustředíme na vývoj vysoce účinných inhibitorů mitochondriální rhomboid proteasy PARL s použitím purifikového enzymu v in vitro stanoveních (etapa 1). Hlavní přístupy budou optimalizace sekvence peptidové části ketoamidů a její minimalizace, dále zvětšení a optimalizace substituentu ketoamidového dusíku. K mapování sekvenčních preferencí rhomboidů (zejména PARLu) se pokusíme vyvinout také vysoce výkonnou metodu založenou na knihovnách substrátů. Ve druhé fázi (etapa 2) bychom nejlepší látky testovali v pokročilých buněčných fenotypických stanoveních a iterativně prováděli další modifikace zahrnující použití nekódovaných aminokyselin (což zvýší chemickou diverzitu struktur) a tvorbou makrocyklů, což by mohlo zvýšit stabilitu i účinnost inhibitorů. Abych se vyhnul duplikování informací, detailní členění projektů do dílčích cílů a jejich logické propojení, návaznost a technické detaily jsou podrobně popsány v oddíle 3D.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
OECD FORD - main branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
OECD FORD - secondary branch
10401 - Organic chemistry
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
CC - Organic chemistry<br>CE - Biochemistry<br>EB - Genetics and molecular biology
Completed project evaluation
Provider evaluation
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Project results evaluation
The project has yielded new insights into influence of mitochondrial protease PARL on cellular homeostasis with implications for the pathogenesis of Parkinson´s disease
Solution timeline
Realization period - beginning
Sep 1, 2023
Realization period - end
Sep 30, 2025
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Feb 27, 2025
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP26-MSM-LU-U
Data delivery date
Jun 30, 2026
Finance
Total approved costs
6,596 thou. CZK
Public financial support
5,754 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK