The role of proteases and pseudoproteases in membrane protein biogenesis and quality control
Public support
Provider
Ministry of Education, Youth and Sports
Programme
—
Call for proposals
SMSM2022LU002
Main participants
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
LUC23180
Alternative language
Project name in Czech
Úloha proteáz a pseudoproteáz v biogenezi a kontrole kvality membránových proteinů
Annotation in Czech
Projekt je zaměřen na mitochondriální rhomboid proteasu PARL jako na jeden z potenciálních molekulárních cílů pro léčbu Parkinsonovy choroby a na vývoj inhibitorů PARLu jako nástrojů pro studium souvisejících mechanismů i možných terapeutik. Projekt kombinuje přístupy biochemie proteinů a produkce jejich rekombinantních verzí, enzymologii, buněčnou biologii a racionální design inhibitorů. Hlavním cílem tohoto projektu bude připravit co nejúčinnější a co nejstabilnější inhibitory mitochondriální rhomboid proteasy PARL a následné otestovat jejich vliv na buněčné procesy, zejména aktivaci mitofágie a ferroptosu. Přistupovat k tomu budeme vylepšováním inhibitorů PARLu, které naše laboratoř nedávno publikovala (Polachova et al., 2023). Realizace cílů projektu budou rozděleny do dvou etap řešení, jak je popsáno v následující sekci 3D. Souhrnně řečeno, nejprve se soustředíme na vývoj vysoce účinných inhibitorů mitochondriální rhomboid proteasy PARL s použitím purifikového enzymu v in vitro stanoveních (etapa 1). Hlavní přístupy budou optimalizace sekvence peptidové části ketoamidů a její minimalizace, dále zvětšení a optimalizace substituentu ketoamidového dusíku. K mapování sekvenčních preferencí rhomboidů (zejména PARLu) se pokusíme vyvinout také vysoce výkonnou metodu založenou na knihovnách substrátů. Ve druhé fázi (etapa 2) bychom nejlepší látky testovali v pokročilých buněčných fenotypických stanoveních a iterativně prováděli další modifikace zahrnující použití nekódovaných aminokyselin (což zvýší chemickou diverzitu struktur) a tvorbou makrocyklů, což by mohlo zvýšit stabilitu i účinnost inhibitorů. Abych se vyhnul duplikování informací, detailní členění projektů do dílčích cílů a jejich logické propojení, návaznost a technické detaily jsou podrobně popsány v oddíle 3D.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
OECD FORD - main branch
10608 - Biochemistry and molecular biology
OECD FORD - secondary branch
10401 - Organic chemistry
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
CC - Organic chemistry<br>CE - Biochemistry<br>EB - Genetics and molecular biology
Solution timeline
Realization period - beginning
Sep 1, 2023
Realization period - end
Sep 30, 2025
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Feb 15, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MSM-LU-R
Data delivery date
Feb 19, 2024
Finance
Total approved costs
6,596 thou. CZK
Public financial support
5,754 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK