Transcriptomics and DNA methylation analysis in patients with focal cortical dysplasia
Project goals
Despite the fact that focal cortical dysplasia (FCD) represents the most common etiology of focal drug-resistant epilepsy in epilepsy surgery series we still lack a complete understanding of the pathophysiology of its origin. Causal germline and somatic genetic variants in the genes of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway were detected in about two thirds of FCD type II cases and pathogenic somatic variants of SLC35A2 in a third of FCD type I cases. Despite the progress in diagnostic and therapeutic methods, one fifth of patients undergoing epilepsy surgery fail to achieve seizure freedom, and the cause remains enigmatic. In recent years, multiple reports have established the important role of regulation of gene expression, both on the level of regulatory RNAs and on the level of DNA methylation. The study of German authors has shown that FCD subtypes display distinct methylation patterns, specific for FCD subtypes Ia, IIa and IIb. Dutch authors have identified RNA species with regulatory roles in brain tissue samples of patients with mesial temporal lobe epilepsy. Transcriptomic profiles specific for FCD are yet to be identified; as well as the prognostic value of transcriptomic and methylation profiles on the clinical course and outcomes of FCD patients undergoing epilepsy surgery. In the proposed project, we aim to characterize transcriptomic and methylation profiles of FCD subtypes and to identify novel signaling pathways that could become targets of personalized therapy in patients for whom surgery is not feasible. Transciptomic and methylation data will be complemented by the data from somatic and germline sequencing analyzed in the ongoing project NV-19-04-00369. The proposed project will significantly contribute to the understanding of FCD pathogenesis, combine basic and clinical research methods and thus contribute to improved patient care in the Czech Republic and worldwide.
Keywords
farmakorezistentní epilepsiepharmacoresistant epilepsyfokální kortikální dyspláziefocal cortical dysplasiatranskriptomytranscriptomsDNA metylaceDNA methylation
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202100001
Main participants
Masarykova univerzita / Lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU21-04-00305
Alternative language
Project name in Czech
Analýza transkriptomu a metylace DNA u pacientů s fokální kortikální dysplázií
Annotation in Czech
Navzdory skutečnosti, že fokální kortikální dysplázie představují nejčastější příčinu chirurgicky léčitelné fokální farmakorezistentní epilepsie, v současné době dostatečně nerozumíme patogenezi jejich vzniku. Genetické změny na úrovni somatického nebo germinálního genomu mTOR signální kaskády osvětlí přibližně dvě třetiny případů FCD typu II a somatické mutace genu pro glykosylaci SLC35A2 asi třetinu případů FCD typu I. Zároveň, pětina pacientů po operaci nedosahuje stavu bez záchvatů a příčina jejich onemocnění zůstává nejasná. V posledních letech se objevují práce o zásadní roli regulace genové transkripce jak na úrovni regulačních RNA, tak na úrovni metylace DNA. Pilotní studie německých autorů ukázala, že jednotlivé podtypy FCD se navzájem liší svými metylačními profily a též se takto odlišují od jiných epileptogenních lézí. Nizozemští autoři identifikovali ve vzorcích mozkové tkáně podskupiny RNA (zejména mikroRNA), které mohou hrát regulační roli ve vzniku mesiotemporální epilepsie. Prozatím ale neznáme charakteristické transkripční profily FCD ani to, jak transkripční a metylační profily ovlivňují průběh onemocnění u pacientů s FCD. Cílem projektu je charakterizovat transkriptom a metylační profily jednotlivých podtypů FCD a identifikovat doposud neznámé signální kaskády podílející se na vzniku FCD a objasnit vztah transkripčních a metylačních profilů FCD a prognózy pacientů s FCD podstupujících epileptochirurgii. Taktéž chceme identifikovat potenciální cíle (signální dráhy), které by v budoucnu bylo možné farmakologicky ovlivnit u pacientů, u nichž operace není možná. Díky úspěšné spolupráci autorského kolektivu bude možné doplnit transkriptomická data o výsledky analýzy somatických a germinálních variant u pacientů s FCD, kteří se již vyšetřují v rámci grantu AZV 19-04-00369. Navrhovaný projekt významně přispěje k porozumění patogenezi FCD, propojení základního a klinického výzkumu a tím ke zkvalitnění péče o pacienty s fokální farmakorezistentní epilepsií
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2021
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
K - Ending multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NU-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
15,329 thou. CZK
Public financial support
15,259 thou. CZK
Other public sources
70 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
15 329 CZK thou.
Public support
15 259 CZK thou.
99%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Neurosciences (including psychophysiology)
Solution period
01. 05. 2021 - 31. 12. 2025