Uncovering novel genetic causes of focal malformations of cortical development
Project goals
Focal MCD are the first and second most common cause of drug-resistant epilepsy in surgical series in children and adults, respectively. In our previous grant project NV19-04-00369, we established molecular genetic diagnostics for patients with focal cortical dysplasia (FCD); we ascertained genetic diagnosis for 21% of patients with FCD and selected MCD. However, despite our best efforts, a significant proportion of patients remain undiagnosed, and this is true for large international series too. Therefore, we propose this project with the aim to discover novel genes involved in pathogenesis of focal malformations of cortical development. We plan to utilize advanced methods of molecular biology and bioinformatics in patients in whom we were unable to discover genetic aetiology by currently available diagnostic tools, including those implemented in our previous grant project NV-04-00369. Recent publications show that advanced phenotype-genotype analysis utilizing human phenotype ontology (HPO) terms and whole-exome sequencing (WES) data may enable us to detect novel genetic causes of epilepsy. Analysis of WES data obtained from paired sequencing of brain tissue and blood DNA samples increase the scope of potential pathogenic variants detected in dysplastic brain tissue and detect pathogenic variants in genes, previously unknown to be implicated in pathogenesis of focal MCD. Finally, digital droplet PCR was shown to be reliable method for detection and validation of genetic variants present in DNA samples with low variant allele frequency. In the proposed project, we aim to implement these novel advanced molecular genetic and bioinformatic methods, including phenotype-genotype analysis, paired whole-exome sequencing of brain tissue samples and digital droplet PCR, in order to discover novel genes involved in MCD pathogenesis and thereby ascertain genetic diagnosis in patients with focal MCD of yet unknown genetic origin.
Keywords
epilepsieepilepsymolekulární genetikamolecular geneticsmolekulární patologiemolecular pathologyfokální kortikální dyspláziefocal cortical dysplasiamalformations of cortical developmentmalformace kortikálního vývoje
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202300001
Main participants
Fakultní nemocnice v Motole
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU23-04-00209
Alternative language
Project name in Czech
Objasňování nových genetických příčin fokálních malformací kortikálního vývoje
Annotation in Czech
Fokální malformace kortikálního vývoje (malformations of cortical development - MCD) patří k nejčastějším příčinám farmakorezistentní epilepsie u dětí i dospělých podstupujících epileptochirurgii. V našem předchozím grantu NV19-04-00369 jsme zavedli základní molekulárně-genetickou diagnostiku u pacientů s fokální kortikální dysplázií (focal cortical dysplasia - FCD) a podařilo se nám objasnit genetickou příčinu u 21% pacientů s FCD a vybranými MCD. Navzdory našim snahám ale zůstává většina pacientů s fokální MCD geneticky neobjasněna, což platí i ve velkých mezinárodních souborech. Proto navrhujeme projekt, v němž chceme objasnit genetickou příčinu fokálních MCD u skupiny pacientů, u nichž nebyla nalezena použitím metod zavedených v grantu NV-04-00369. Nedávné publikace ukazují, že analýza korelace genotypu a fenotypu pacientů s využitím tzv. HPO (human phenotype ontology) terms a dat z celoexomového sekvenování (whole-exome sequencing - WES) umožňuje nalézt nové genetické příčiny epilepsie. Analýza WES dat získaných párovým sekvenováním DNA z krve a dysplastické mozkové tkáně zvyšuje počet nově nalezených variant v lidských genech, včetně genů doposud nespojovaných s MCD. Dále, metoda digitální kapénkové PCR se ukazuje být spolehlivou metodou pro validaci variant přítomných v mozkové tkáni, krvi a mozkomíšním moku s velmi nízkou frekvencí variantní alely. V navrhovaném projektu proto chceme zavést výše uvedené pokročilé molekulárně-genetické metody u pacientů, u nichž dosavadní metody nevedly k objasnění genetické příčiny jejich fokální MCD, objasnit jejich genetickou diagnózu a nalézat nové geny podílející se na vzniku fokálních MCD.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2023
Realization period - end
Dec 31, 2026
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NU-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
15,462 thou. CZK
Public financial support
15,462 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
15 462 CZK thou.
Public support
15 462 CZK thou.
100%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Human genetics
Solution period
01. 05. 2023 - 31. 12. 2026