Functional assessment of genetic variants in clinically “true” cases of idiopathic ventricular fibrillation: in vitro and in silico modelling to reveal the arrhythmogenic mechanism
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202200001
Main participants
Fakultní nemocnice Brno
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU22-02-00348
Alternative language
Project name in Czech
Funkční hodnocení genetických variant u případů klinicky „skutečné“ idiopatické fibrilace komor: in vitro a in silico modelování s cílem odhalit arytmogenní mechanismus
Annotation in Czech
Náhlá srdeční smrt (NSS) je běžným způsobem úmrtí pacientů s kardiovaskulárními chorobami. Populační studie prokázaly jasnou genetickou predispozici pro NSS. Jednou ze zvažovaných možností patogeneze je hypotéza “běžné onemocnění – vzácná varianta”. Vhodným modelem mohou být případy „skutečné“ idiopatické fibrilace komor (FK). Naše pilotní studie u pacientů se „skutečnou“ idiopatickou FK (bez průkazu jak strukturálního onemocnění srdce, tak familiární elektrické choroby srdce) odhalila několik variant v genech souvisejících s familiárními elektrickými chorobami srdce, konkrétně v genech KCNH2 a RYR2. Patogenitu těchto variant nelze potvrdit bez funkční studie. V rámci tohoto projektu bude znovu klinicky zhodnocena skupina 60 pacientů s idiopatickou FK. U případů „skutečné“ idiopatické FK bude provedena mutační analýza genů souvisejících s arytmiemi za použití masivně paralelního sekvenování. Zaměříme se zejména na hlavní geny pro familiární elektrické choroby srdce (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RYR2). Funkční analýza bude provedena u 3 konkrétních variant identifikovaných v naší pilotní studii: 2 varianty v genu KCNH2 (S1021Qfs*98 and A228V) a variantu v genu RYR2 (Y4734C). Žádná z nich dosud nebyla funkčně testována. Další varianta bude vybrána z nálezů u pacientů vyšetřených v průběhu projektu. Dysfunkce bude charakterizována měřením iontových proudů technikou „whole cell patch clamp“, vápníkového zobrazování a/nebo konfokální mikroskopie na lidských iontových kanálech exprimovaných na buněčné linii a na kardiomyocytech diferencovaných z lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk. Kromě in vitro funkční analýzy bude prováděno in silico matematické modelování za využití dříve publikovaného modelu lidské komorové srdeční buňky. Hlavním cílem projektu bude zhodnocení patogenity vybraných variant, odhalení arytmogenních mechanismů a potenciálních provokačních faktorů, které mohou vést ke vzniku fibrilace komor u jinak asymptomatických nosičů.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30201 - Cardiac and Cardiovascular systems
OECD FORD - secondary branch
—
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FA - Cardiovascular diseases including cardio-surgery
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 28, 2023
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NU-R
Data delivery date
Feb 21, 2024
Finance
Total approved costs
14,866 thou. CZK
Public financial support
14,866 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK