Impact of genetic factors modifying risk of chronic liver failure on better classification of its aetiology in PiZ SERPINA1 heterozygotes and homozygotes
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202200001
Main participants
Institut klinické a experimentální medicíny
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU22-06-00103
Alternative language
Project name in Czech
Příspěvek dědičných faktorů modifikujících riziko chronického selhání jater ke zpřesnění jeho etiologické klasifikace u heterozygotů a homozygotů pro PiZ SERPINA1
Annotation in Czech
Deficit alfa-1-antitrypsinu (AAT, AATD) je geneticky podmíněné onemocnění s autozomálně kodominantním typem dědičnosti. AAT je hlavní přirozený inhibitor proteolytické aktivity elastázy neutrofilů. AAT kódovaný genem SERPINA1 je syntetizován zejména v hepatocytech. Jaterní onemocnění při AATD je způsobeno intracelulární akumulací variantního proteinu v hepatocytech. Nejdůležitější variantní alela asociovaná s jaterním onemocněním je alela Z (lokus rs28929474), ale pouze malá část ZZ homozygotů vyvine závažné jaterní onemocnění. Genotyp MZ nebyl dosud akceptován jako rizikový faktor jaterního onemocnění, nedávné studie však prokázaly vyšší frekvenci MZ heterozygotů mezi pacienty s cirhózou, kterým je často nesprávně přisouzena diagnóza alkoholické choroby jater (ALD). Předpokládáme, že u nosičů alely Z může být progrese jaterního onemocnění zhoršena dalšími genetickými faktory. V naší pilotní studii jsme identifikovali 59 nosičů genotypu MZ mezi 1079 pacienty s pokročilou jaterní cirhózou a 89 u 3329 zdravých kontrol (p=0.0001). Nosiči genotypu MZ s cirhózou měli signifikantně vyšší frekvenci alely rs738409 G genu PNPLA3, která zvyšuje riziko cirhózy (p=0.001, OR 3.278, 95 % CI 1.633 – 6.581), ve srovnání s běžnou populací. Proto hodláme porovnat frekvence alel v lokusech PNPLA3 rs738409 a HSD17B13 rs72613567 u cca 1400 pacientů indikovaných k transplantaci jater pro pokročilou jaterní cirhózu a u cca 3500 zdravých kontrol. Dále bude studován vliv variantních alel na denzitu granulí AAT v hepatocytech pomocí imunohistochemického vyšetření. Dále plánujeme vyloučit přítomnost jiných neznámých variant SERPINA1 pomocí cíleného sekvenování celého genu u nosičů alely Z. Klinickým cílem je navrhnout genetický test u pacientů s AATD, který by byl schopen odhalit genetickou predispozici k rychlé progresi jaterního selhání a pomohl též předejít nesprávné klasifikaci pacientů jako nemocných s ALD, což může vest k omezení jejich přístupu k transplantaci jater.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30219 - Gastroenterology and hepatology
OECD FORD - secondary branch
10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
OECD FORD - another secondary branch
30213 - Transplantation
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
EB - Genetics and molecular biology<br>FE - Other fields of internal medicine<br>FJ - Surgery including transplantology
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2022
Realization period - end
Dec 31, 2025
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 28, 2023
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP24-MZ0-NU-R
Data delivery date
Feb 21, 2024
Finance
Total approved costs
3,717 thou. CZK
Public financial support
3,717 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK