Small-molecule inhibitors of mitochondrial permeability transition for treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury

Project name in Czech
Nízkomolekulární inhibitory přechodné mitochondriální propustnosti pro léčbu reperfúzního poškození myokardu
Annotation in Czech
Současná léčba infarktu myokardu je založena na co možná nejrychlejším obnovení krevního zásobení srdečního svalu. Vzhledem k stávající pandemii srdečního selhání je ale zřejmé, že tato intervence není dostatečná. Obnovení krevního zásobení ischemického myokardu je totiž provázeno vznikem zánětu a oxidačního poškození, což vede k zvětšení oblasti infarktu. Tento patologický jev se nazývá ischemicko-reperfuzní poškození. Ischemicko-reperfuzní poškození je důsledkem otevření póru přechodné mitochondriální propustnosti. Tento proces může být potlačen pomocí inhibice mitochondriálního enzymu cyklofilinu D (CypD). V preklinických studiích vedlo podání inhibitorů CypD k menšímu poškození srdečního svalu po prodělání infarktu. V současnosti známé inhibitory však selhaly v klinických studiích, z velké části kvůli svým špatným farmakokinetickým vlastnostem. Cílem tohoto projektu je vyvinout nové inhibitory s optimalizovanými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, a tím pádem zlepšenou farmakokinetikou, jako kandidátní léčiva pro léčbu infarktu myokardu.

R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30201 - Cardiac and Cardiovascular systems
OECD FORD - secondary branch
30107 - Medicinal chemistry
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FA - Cardiovascular diseases including cardio-surgery<br>FP - Other medical fields

Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
High-quality project that fulfilled the original proposal. After synthesis of CypD inhibitors, their characterization, and testing on isolated enzymes, advanced testing on isolated mitochondria and in vivo experiments followed to determine the pharmacokinetic parameters of the most promising inhibitors. The objective of the project was to identify new CypD/mPTP inhibitors with improved pharmacokinetic properties, specifically regarding penetration into myocardial cells. This objective was best met by molecule K3415 with the N-4-aminobenzyl-N’-(2-(2-phenylpyrrolidin)-2-oxoethyl)urea structural scaffold. However, during the course of the project, it became evident that this type of inhibitors lack sufficient selectivity for CypD compared to other cyclophilins, which contradicts certain previously published results from other research teams. The results obtained were published in three experimental research articles (2xQ1, 1xQ2) and 2 reviews (2xD1).

Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP26-MZ0-NU-U
Data delivery date
Jul 13, 2026

Similar projects(10)