Tracking SORLA function in patients with early onset Alzheimer’s disease

Provider

Ministry of Health

Programme

—

Call for proposals

SMZ0202200001

Main participants

Masarykova univerzita / Lékařská fakulta

Contest type

VS - Public tender

Contract ID

NU22J-08-00075

Project name in Czech

Sledování funkce proteinu SORLA u pacientů s Alzheimerovou chorobou s časným nástupem

Annotation in Czech

Alzheimerova nemoc (AN) je neléčitelné progresivní neurodegenerativní onemocnění postihující starší populaci na celém světe. Klinicky se AN projevuje progresivní ztrátou paměti podloženou dvěma hlavními patologickými rysy: přítomností extracelulárních plaků beta-amyloidu (Aß) a intraneuronálně neurofibrilárními klubky (p-Tau). Klinické studie cílící na zamezení tvorby Aß a p-Tau však nebyly úspěšné a je pravděpodobné, že jejich ukládání není příčinou AN ale důsledkem jiných buněčných mechanismů. Významným faktorem v patologii AN je protein SORLA, kódovaný genem SORL1. SORLA je klíčový vnitrobuněčný receptor sloužící ke zpracování amyloidního prekurzorového proteinu (APP) čímž reguluje vznik Aß. Snížená aktivita proteinu SORLA byla pozorována u pacientů s familiární formou AN, která se projevuje nižším věkem nástupu klinických příznaků. Patogenní mutace SORL1 objevené u AN pacientů oproti zdravým kontrolám vykazují autosomálně dominantní charakter a byla nalezena u 2 % ze všech pacientů s AD. Ještě větší množství pacientů s AN jsou nositelé variant genu SORL1, u kterých nebyl jejich efekt dosud přesně identifikován. Cílem tohoto projektu je zaměřit se patologickou mutaci genu SORL1 Y1816C a popsat molekulární mechanismy mutovaného proteinu SORLA vedoucí k patogenezi AN. Cílem je zjistit, jak mutovaná varianta ovlivňuje proces neurodiferenciace a biologii neuronů. Kombinací indukovaných pluripotentních buněk (iPSCs) reprogramovaných z pacienta s metodou CRISPR/Cas9, kterou lze konkrétní mutaci in vitro zanést, případně opravit, budeme moci ověřit, jak konkrétní mutace SORL1 přispívá vzniku a vývoji AN. Klíčové výsledky z této studie ověříme na dalších modelových buněčných liniích AD-iPSC s cílem odhalit, zda jsou tyto principy aplikovatelné také v širším kontextu vzniku AN, nezávisle na mutaci v genu SORL1.

R&D category

AP - Applied research

OECD FORD - main branch

30103 - Neurosciences (including psychophysiology)

OECD FORD - secondary branch

—

OECD FORD - another secondary branch

—

CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)

FH - Neurology, neuro-surgery, nuero-sciences

Provider evaluation

U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)

Project results evaluation

The project generated important scientific results in the field of SORL1/SORLA involvement in the pathogenesis of early-onset Alzheimer’s disease. The achieved results are consistent with the main scientific objectives of the project and provide mechanistic insight into the effect of the SORL1 p.Y1816C variant on endosomal homeostasis, APP trafficking, and neuronal function. The data reported by the investigator are largely adequate and supported by the use of advanced iPSC-based models, isogenic cell lines, and 3D cerebral organoids. A limitation is that the originally planned patient-derived iPSC component could not be completed due to the unavailability of suitable material; however, the replacement by isogenic modelling is scientifically justified. The project is relevant for neurodegenerative disease research, interpretation of rare genetic variants, and potentially future biomarker-based diagnostics. The publication outputs are of good quality, including papers in prestigious jou

Realization period - beginning

May 1, 2022

Realization period - end

Dec 31, 2025

Project status

U - Finished project

Latest support payment

Mar 4, 2025

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Data delivery code

CEP26-MZ0-NU-U

Data delivery date

Jul 13, 2026

Total approved costs

6,919 thou. CZK

Public financial support

6,919 thou. CZK

Other public sources

0 thou. CZK

Non public and foreign sources

0 thou. CZK