Genetically downregulated expression of the immune checkpoint inhibitor LAIR-1 in tumor-specific T cells as a novel strategy for breaking the resistance of solid tumors to adoptive T cell immunotherapy
Project goals
Cancer is the second leading cause of death. Its late and metastatic stages are mostly incurable. Immunotherapy is often the last chance to challenge the disease and avert the inevitable fate. Despite its enormous success in the past few years, most patients with solid tumors still do not benefit from this therapy. Adoptive T cell immunotherapy is a promising treatment modality. However, it is also largely failing in the treatment of solid tumors. The failure is often caused by an inability of T cells to infiltrate tumors and eliminate tumor cells. This failure is also caused by LAIR-1 (leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1), a novel immune checkpoint molecule expressed on T cells. LAIR-1 binds to collagen, the major component of the tumor microenvironment, and this binding prevents T cells from translocation to and inside a tumor and from their activation. The proposed project will dedicate to the development of technology for ex vivo production of tumor-specific T cells with genetically downregulated expression of LAIR-1 to overcome solid tumor resistance where LAIR-1 plays a crucial role. The significance of this role will be investigated in the project's first phase, where the landscape of LAIR-expressing T cells in the tumoral and paratumoral compartments will be investigated and correlated with medical records to predict the LAIR-1-mediated resistance of solid tumors to T cell immunity. In the following phase, the project will focus on the ex vivo preparation of LAIR-1-deficient tumor-specific T cells from the tumor-infiltrating lymphocytes or peripheral blood. These cells will be evaluated in vitro using collagen-producing spheroids of tumor cells or in vivo on animal models. The project aims to find predictive markers of the LAIR-1-mediated resistance of solid tumors to T cell immunity and to introduce a novel technology for ex vivo production of LAIR-1-deficient tumor-specific T cells that could overcome this resistance.
Keywords
kolagensolid tumorsCRISPR/Cas9CRISPR/Cas9collagenLAIR-1adoptivní T buněčná imunoterapieLAIR-1adoptive T cell immunotherapySolidní (pevné) nádory
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202300001
Main participants
Fakultní nemocnice v Motole
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NU23-08-00071
Alternative language
Project name in Czech
Geneticky snížená exprese imunitního kontrolního bodu LAIR-1 u tumor specifických T buněk jako nová strategie k překonání rezistence pevných nádorů k adoptivní T buněčné imunoterapii
Annotation in Czech
Nádorové onemocnění je druhou nejčastější příčinou úmrtí. V pozdních a metastatických stádiích je většinou nevyléčitelné. Imunoterapie často nabízí poslední možnost, jak čelit tomuto onemocnění a zabránit jejímu podlehnutí. Přes veškerý úspěch imunoterapie minulých let, většina pacientů se solidními (pevnými) nádory stále nemá z této terapie užitek. Adoptivní T buněčná imunoterapie je slibnou léčebnou metodou. U solidních nádorů však rovněž selhává. Toto selhávání je obvykle způsobeno neschopností T buněk infiltrovat nádor a v něm efektivně eliminovat nádorové buňky. Tato neschopnost je rovněž způsobována molekulou LAIR-1 (leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1), která je novou molekulou imunitního kontrolního bodu exprimovanou u T buněk. LAIR-1 se váže se kolagen, který je hlavní komponentou nádorového mikroprostředí, a tato vazba zabraňuje pohybu T buněk dovnitř a uvnitř nádoru, a rovněž inhibuje jejich schopnost aktivace. Navržený projekt se bude zabývat vývojem technologie ex vivo přípravy nádorově specifických T buněk s geneticky sníženou expresí LAIR-1 za účelem překonání rezistence solidních nádorů, kde LAIR-1 hraje významnou roli. Význam této role bude hledán v první fázi projektu, která bude mapovat distribuci LAIR-1 exprimujících T buněk v mikroprostředí nádoru a jeho okolí (paratumorální tkáni), a tato korelována s klinickými daty za účelem predikce míry LAIR-1 zprostředkované rezistence pevných nádorů k T buněčné imunitě. V další fázi se projekt zaměří ex vivo přípravu LAIR-1 deficitních nádorově specifických T buněk z mikroprosředí nádoru či periferní krve. Takto připravené T buňky budou hodnoceny in vitro na kolagen produkujících sféroidech nádorových buněk a in vivo na zvířecích modelech. Cílem projektu je nalezení prediktivních markerů LAIR-1 zprostředkované rezistence solidních nádorů k T buněčné imunitě a zavedení nové technologie ex vivo přípravy LAIR-1 deficitních tumor-specifických T buněk, které budou tuto rezistenci překonávat.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2023
Realization period - end
Dec 31, 2026
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NU-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
11,244 thou. CZK
Public financial support
11,244 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
11 244 CZK thou.
Public support
11 244 CZK thou.
100%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Technologies involving the manipulation of cells, tissues, organs or the whole organism (assisted reproduction)
Solution period
01. 05. 2023 - 31. 12. 2026