Innovative strategies for personalized medicine: molecular approaches targeting the impact of inherited metabolic diseases caused by PPO mutations
Project goals
Porphyria variegata (PV) is an autosomal dominant disorder with low penetrance, resulting from a partial deficiency of the enzyme protoporphyrinogen oxidase (hPPO). More than a hundred forty diverse mutations in the hPPO gene have been linked to the disease and this heterogeneity complicates finding a common one-fits-all therapeutic solution. Instead, personalized approaches might hold a promise for the treatment of the PV that include restoring wild-type hPPO activity with molecules specifically tailored for each hPPO mutated variant. This proposal is focused on the identification of such chemical chaperones with the translational potential in human medicine. To this end we will characterize in depth hPPO mutated variants associated with porphyria etiology using a host of enzymatic, biophysical and structural assays. Next, these hPPO variants will be screened against combinatorial libraries of chemical chaperones aimed at the discovery of privileged molecules enhancing hPPO enzymatic activity. Lead compounds will be further optimized to be exploitable in human medicine.
Keywords
mutacepersonalizovaná medicínaprotoporfyrinogenoxidasametabolické poruchymolekulární strukturadědičnostchemické šaperonyprotoporphyrinogen oxidasemutationsmetabolic disordersmolecular structurepersonalized medicineinheritancechemical chaperons
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
Programme to support medical applied research in 2015 to 2022
Call for proposals
Zdravotnický AV 3 (SMZ0201701)
Main participants
Biotechnologický ústav AV ČR, v. v. i.
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
17-32727A
Alternative language
Project name in Czech
Inovativní strategie pro personalizovanou medicínu: molekulární přístupy cílené na vliv dědičných metabolických chorob způsobených mutacemi v PPO
Annotation in Czech
Porfyrie variegata (PV) je vzácné autosomálně dominantní onemocnění způsobené částečnou deficiencí enzymatické aktivity protoporfyrinogenoxidasy (hPPO). V literatuře bylo popsáno více než 140 mutací spojovaných s PV a tato heterogenita znemožňuje nalezení jednotného terapeutického postupu, který by byl využitelný pro všechny pacienty. Naproti tomu, personalizovaná medicína nabízí alternativu ve formě obnovení původní aktivity hPPO s využitím látek (chemických šaperonů), které jsou specificky navrženy pro danou individuální mutaci v hPPO. Tento projekt je zaměřen na identifikaci takových chemických šaperonů s využitím v humánní medicíně. Za tímto účelem využijeme široké portfolio enzymatických, biofyzikálních a strukturních přístupů, kterými detailně charakterizujeme mutanty hPPO spojované s výskytem PV. V dalším kroku pak s využitím kombinatoriálních knihoven chemických šaperonů identifikujeme sloučeniny specificky zvyšující aktivitu dané mutanty hPPO. Takto identifikované sloučeniny s vhodnými vlastnostmi budou v dalších krocích optimalizovány pro použití v humánní medicíně.
Scientific branches
Completed project evaluation
Provider evaluation
U - Uspěl podle zadání (s publikovanými či patentovanými výsledky atd.)
Project results evaluation
Defects in the enzymatic activity of protoporphyrinogen oxidase (PPO) were studied within the project. For this purpose, enzymatic, biophysical and structural approaches were used, which were used to characterize in detail the PPO mutants associated with the occurrence of porphyria variegata. The results provide potential for further use in the diagnosis and treatment of porphyrias. The project is important for further study and understanding of the pathobiochemistry of the studied disease. In the framework of the project 5 articles have been published in journals with IF. Doctoral students took part in the project. The results, including international cooperation, are adequate to the project's purpose.
Solution timeline
Realization period - beginning
Apr 1, 2017
Realization period - end
Dec 31, 2021
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Mar 19, 2020
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP22-MZ0-NV-U
Data delivery date
Jun 30, 2022
Finance
Total approved costs
14,310 thou. CZK
Public financial support
14,040 thou. CZK
Other public sources
270 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
14 310 CZK thou.
Public support
14 040 CZK thou.
98%
Provider
Ministry of Health
CEP
FB - Endocrinology, diabetology, metabolism, nutrition
Solution period
01. 04. 2017 - 31. 12. 2021