A role of DNA damage response in prediction of prognosis and selection of targeted therapy in patients with MDS and AML

Provider

Ministry of Health

Programme

—

Call for proposals

SMZ0202400001

Main participants

Univerzita Palackého v Olomouci / Lékařská fakulta

Contest type

VS - Public tender

Contract ID

NW25-03-00327

Project name in Czech

Úloha odpovědi na poškozenou DNA v predikci prognózy a volbě cílené léčby u nemocných s MDS a AML

Annotation in Czech

U myeloidních malignit je narušena signalizace odpovědi na poškození DNA (DDR). Aktivovaný mechanismus DDR během leukemogeneze může sloužit jako biologická bariéra proti transformaci. Kromě toho však mohou inaktivované komponenty signalizace DDR v zárodečné linii predisponovat ke vzniku malignity, zatímco získané mutace DDR mohou v konečném důsledku vést k transformaci z pre-leukemického stavu onemocnění do plné leukémie. Cílené terapie zasahující do DDR během vývoje leukémie jsou vedle již zavedeného cílení na tyrozinkinázy (jako je inhibice FLT3-tyrozinkinázy) jednou z nejdůležitějších výzev ve výzkumu leukémie. Během našich předchozích studií jsme: 1. Vypracovali koncept DDR tvořící nádorově-supresivní bariéru u myelodysplastické neoplázie s nižším rizikem (LR-MDS), navrhli genovou charakteristiku související s DDR jako nezávislý prognostický prediktor prognózy pacientů s LR-MDS a navrhli klíčovou regulační roli ZEB1 transkripčního faktoru v LR-MDS progresi; 2. Charakterizovali signalizaci DDR při vývoji akutní myeloidní leukémie (AML) s přestavbou genu MLL (MLL-r), přičemž DDR představuje nový specifický cíl s terapeutickým potenciálem u MLL-r AML. Navrhujeme dále rozvíjet naše předchozí zjištění, abychom získali klinicky relevantní poznatky: 1. Na vzorcích 50 pacientů ověříme, že zpomalené cyklování a snížená DDR krevních progenitorů definují progresi LR-MDS a můžou být využity k předpovědi progrese u pacientů s LR-MDS a k výběru specifických terapeutických strategií. Budeme studovat biologickou signifikanci ZEB1 exprese u LR-MDS. 2. Pomocí progenitorových kultur vzorků 6 pacientů a myších xenograftových modelů s AML ověříme, že kombinované cílení na klíčový regulátor sítě DDR, ATM, spolu s FLT3 nebo mTOR představuje novou syntetickou letální interakci s terapeutickým potenciálem u MLL-r AML. Výstupy tohoto výzkumu, prováděného v jednom akademickém a dvou hematoonkologických centrech, budou užitečné pro nové prognostické a terapeutické přístupy u LR-MDS a AML.

R&D category

AP - Applied research

OECD FORD - main branch

30204 - Oncology

OECD FORD - secondary branch

30205 - Hematology

OECD FORD - another secondary branch

—

CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)

FD - Oncology and haematology

Realization period - beginning

May 1, 2025

Realization period - end

Dec 31, 2028

Project status

Z - Beginning multi-year project

Latest support payment

—

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Data delivery code

CEP25-MZ0-NW-R

Data delivery date

Apr 2, 2025

Total approved costs

12,536 thou. CZK

Public financial support

12,536 thou. CZK

Other public sources

0 thou. CZK

Non public and foreign sources

0 thou. CZK