One molecule with antitumor activity targeting NatD or NatA or MOF or MYST-2 enzymes

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F11992719%3A_____%2F26%3AN0000004" target="_blank" >RIV/11992719:_____/26:N0000004 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Jedna molekula s protinádorovou aktivitou zaměřená na enzymy NatD nebo NatA nebo MOF nebo MYST-2

Original language description

Funkčním vzorkem je nízkomolekulární inhibitor epigenetické acetyltransferázy NatD (NAA40) s vlastnostmi podobnými léčivům, vyvinutý v rámci projektu FW12010060 (program TREND) společností AI|ffinity s.r.o. ve spolupráci s Masarykovou univerzitou. NatD hraje klíčovou roli v acetylaci histonů a je spojován s řadou nádorových onemocnění, dosud však bylo popsáno jen málo jeho inhibitorů. Sloučenina byla objevena integrovaným postupem NMR-AI: dokováním prioritizované hyperpolarizovatelné fragmenty byly screenovány metodou photo-CIDNP NMR a primární hity byly využity k natrénování modelu deepHitExplorer pro virtuální screening kurátorované knihovny sloučenin řízený AI. Medicinálně-chemická prioritizace a ortogonální experimentální validace poskytly sadu potvrzených vazebných molekul NatD, z nichž byla jako funkční vzorek vybrána hlavní sloučenina. Sloučenina se váže na NatD s nanomolární afinitou stanovenou mikroškálovou termoforézou. Vazba byla dále potvrzena ligandem i proteinem pozorovanými NMR experimenty a NMR-řízené dokování vymezilo interakční povrch. Sloučenina inhibuje enzymatickou aktivitu NatD v biochemickém testu a vykazuje dávkově závislou inhibici růstu nádorových buněk v buněčných testech. Výsledek splňuje cíl projektu, tj. nanomolární, NMR validovanou molekulu cílenou na epigenetický enzym spojený s rakovinou, a představuje validovanou chemickou sondu a lead strukturu pro další optimalizaci protinádorových inhibitorů NatD. Výsledek je ve spoluvlastnictví AI|ffinity s.r.o. (70 %) a Masarykovy univerzity (30 %) a je chráněn jako obchodní tajemství.

Czech name

Jedna molekula s protinádorovou aktivitou zaměřená na enzymy NatD nebo NatA nebo MOF nebo MYST-2

Czech description

—

Type

G_funk - Functional sample

CEP classification

—

OECD FORD branch

30401 - Health-related biotechnology

Project

<a href="/en/project/FW12010060" target="_blank" >FW12010060: Development of epigenetic inhibitors with anticancer activity driven by nuclear magnetic resonance and artificial intelligence</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2026

Confidentiality

C - Předmět řešení projektu podléhá obchodnímu tajemství (§ 504 Občanského zákoníku), ale název projektu, cíle projektu a u ukončeného nebo zastaveného projektu zhodnocení výsledku řešení projektu (údaje P03, P04, P15, P19, P29, PN8) dodané do CEP, jsou upraveny tak, aby byly zveřejnitelné.

Internal product ID

Inhibitor NatD FW12010060-V1

Numerical identification

FW12010060-V1

Technical parameters

Funkční vzorek tvoří jediná syntetická nízkomolekulární sloučenina s vlastnostmi podobnými léčivům, připravená v malých množstvích pro experimentální validaci; syntetické analogy jsou dále hodnoceny za účelem optimalizace účinnosti a zlepšení detekovatelnosti pomocí NMR. Klíčové parametry: nanomolární vazebná afinita k NatD (disociační konstanta stanovená mikroškálovou termoforézou); potvrzená inhibice enzymatické aktivity NatD ve fluorescenčním enzymatickém testu; dávkově závislý antiproliferační/cytotoxický účinek na lidské nádorové buněčné linii (SRB test). Vazba byla validována ortogonálními metodami: mikroškálovou termoforézou, ligandem pozorovanou 1D photo-CIDNP NMR (mapování ligandového epitopu) a proteinem pozorovanými titracemi 2D 1H-15N HSQC (perturbace chemických posunů). Strukturní model vazebného režimu byl získán dokováním a vybrán NMR-řízeným hodnocením póz (softwarový výsledek projektu) podle shody s experimentálním ligandovým epitopem. Vzorek splnil cílové parametry definované v projektu: potvrzená vazba na NatD s nanomolární afinitou, NMR validace, inhibice enzymatické aktivity NatD, cytotoxický účinek na nádorové buňky a vhodnost jako lead sloučenina. Vlastnictví: AI|ffinity s.r.o. 70 %, Masarykova univerzita 30 % (Přírodovědecká fakulta min. 20 %, CEITEC min. 10 %), NexMR 0 % dle konsorciální smlouvy. Duševní vlastnictví je chráněno jako know-how a obchodní tajemství; podání patentové přihlášky bylo odloženo do další optimalizace, v úvahu připadají budoucí patentové přihlášky na optimalizované deriváty a licencování farmaceutickým partnerům.

Economical parameters

Funkční vzorek byl získán nákladově efektivně pomocí platformy NMR-AI vyvinuté v projektu: kombinace NMR screeningu s virtuálním screeningem řízeným strojovým učením snižuje oproti konvenčnímu vysokokapacitnímu screeningu počet sloučenin, které je nutné pořídit, syntetizovat a testovat. Vývoj využil stávající infrastrukturu konsorcia (vysokopolní NMR spektrometry, přístroje pro MST, výpočetní kapacity a zavedené enzymatické a buněčné testy), takže nevyžadoval významné investiční výdaje. Výsledek vytváří ekonomickou hodnotu jako validovaná proprietární chemická sonda a lead struktura proti NatD, slibnému epigenetickému cíli v onkologii s malým počtem známých inhibitorů, vhodná k další optimalizaci a k licenčním, evaluačním či kooperačním dohodám s farmaceutickými a biotechnologickými partnery. Slouží také jako proof of concept pro komercializaci platformy NMR-AI a služeb v oblasti objevování léčiv. V této fázi jde především o strategické aktivum VaV, nikoli o přímo výnosový produkt.

Application category by cost

—

Owner IČO

11992719

Owner name

AI|ffinity s.r.o.

Owner country

CZ - CZECH REPUBLIC

Usage type

A - K využití výsledku jiným subjektem je vždy nutné nabytí licence

Licence fee requirement

A - Poskytovatel licence na výsledek požaduje licenční poplatek

Web page

—