Polymer nanomedicine based on hydrophilic polymer and peptide prodrug of the second-generation SERCA inhibitor

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F60461373%3A22330%2F25%3A43932559" target="_blank" >RIV/60461373:22330/25:43932559 - isvavai.cz</a>

Alternative codes found

RIV/61389013:_____/25:00642803

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Polymerní nanoléčivo na bázi hydrofilního polymeru a peptidového proléčiva SERCA inhibitoru druhé generace

Original language description

Úspěšně bylo připraveno vodorozpustné polymerní nanoléčivo složené z poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru nesoucí dibenzocyklooktinové (DBCO) skupiny. Tento nosič je netoxický a vysoce hydrofilní, takže umožňuje intravenózní dopravu i vysoce hydrofobních léčiv. Na tento nosič je pomocí tzv. klik chemie bez katalýzy kovovými kationty kovalentně navázán derivatizovaný SERCA inhibitor thapsigargin konjugovaný s valin-citrulin-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) spojkou zakončenou s azidoskupinou. Polymerní léčivo je navrženo tak, že nedochází k jeho uvolnění během cirkulace krevním řečištěm, ale k uvolnění dochází výhradně v nádorových buňkách v důsledku působení lysozomálních enzymů. Díky efektu zvýšené propustnosti a zádrže, charakteristickému a specifickému pro pevné nádory, dochází k cílené akumulaci polymerního léčiva právě v nádorové tkáni. Po dopravě léčiva do nádorové tkáně dochází k návratu polymerního nosiče do krve, kde dojde k jeho postupné eliminaci ledvinami z organizmu. Takže ani při opakovaném podání nedochází k akumulaci polymerního nosiče v organizmu.

Czech name

Polymerní nanoléčivo na bázi hydrofilního polymeru a peptidového proléčiva SERCA inhibitoru druhé generace

Czech description

Úspěšně bylo připraveno vodorozpustné polymerní nanoléčivo složené z poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru nesoucí dibenzocyklooktinové (DBCO) skupiny. Tento nosič je netoxický a vysoce hydrofilní, takže umožňuje intravenózní dopravu i vysoce hydrofobních léčiv. Na tento nosič je pomocí tzv. klik chemie bez katalýzy kovovými kationty kovalentně navázán derivatizovaný SERCA inhibitor thapsigargin konjugovaný s valin-citrulin-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) spojkou zakončenou s azidoskupinou. Polymerní léčivo je navrženo tak, že nedochází k jeho uvolnění během cirkulace krevním řečištěm, ale k uvolnění dochází výhradně v nádorových buňkách v důsledku působení lysozomálních enzymů. Díky efektu zvýšené propustnosti a zádrže, charakteristickému a specifickému pro pevné nádory, dochází k cílené akumulaci polymerního léčiva právě v nádorové tkáni. Po dopravě léčiva do nádorové tkáně dochází k návratu polymerního nosiče do krve, kde dojde k jeho postupné eliminaci ledvinami z organizmu. Takže ani při opakovaném podání nedochází k akumulaci polymerního nosiče v organizmu.

Type

G_funk - Functional sample

CEP classification

—

OECD FORD branch

10404 - Polymer science

Project

<a href="/en/project/TN02000122" target="_blank" >TN02000122: REcombinant TEchnologies for MEDicine</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2025

Confidentiality

C - Předmět řešení projektu podléhá obchodnímu tajemství (§ 504 Občanského zákoníku), ale název projektu, cíle projektu a u ukončeného nebo zastaveného projektu zhodnocení výsledku řešení projektu (údaje P03, P04, P15, P19, P29, PN8) dodané do CEP, jsou upraveny tak, aby byly zveřejnitelné.

Internal product ID

EC2-TAP3

Numerical identification

EC2-TAP3

Technical parameters

Polymerní nanoléčivo je složeno ze SERCA inhibitoru thapsigarginu vázaného pomocí valin-citrulin-p-aminobenzoyl (Val-Cit-PAB) spojky k polymernímu nosiči na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu. Thapsigargin je silný inhibitor Ca²⁺-ATPázy endoplazmatického retikula, který blokuje přenos vápníku z cytosolu do endoplasmatického retikula. I když byly vyvinuta proléčiva (maskované deriváty) s cílem omezit systémovou toxicitu, kontrola cílení a bezpečnost zůstávají hlavními překážkami. V tomto případě je to řešeno využitím lineárního polymerního nosiče nesoucím funkční dibenzocyklooktinové (DBCO) skupiny umožňující selektivní navázání thapsigarginu s azidoterminovanou dipeptidovou spojkou Val-Cit-PAB, která je substrátem pro lysozomální enzymy, např. kathepsin B, v lysozomech cílových buněk, což umožňuje selektivní uvolnění cytotoxické látky. Tato spojka zvyšuje stabilitu v krevním oběhu a snižuje vedlejší účinky léčby díky kontrolovanému cílení a aktivaci léčiva přímo v nádorových buňkách. Část PAB zajišťuje efektivní uvolnění léčiva po štěpení peptidu. Nanoléčivo o velikosti přibližně 9 nm s obsahem léčiva mezi 5–6 wt. %, je vhodné pro intravenózní i intraperitoneální aplikaci. Díky efektu zvýšené propustnosti zanícené tkáně dochází k cílené akumulaci polymerního terapeutika právě v postižené oblasti, čímž se minimalizuje systémová zátěž organismu.

Economical parameters

Thapsigargin je vysoce účinný inhibitor Ca²⁺-ATPázy endoplazmatického retikula (SERCA), který indukuje apoptózu nádorových buněk prostřednictvím ER stresu a narušení vápníkové homeostázy. Jeho klinickému využití ovšem dosud bránila vysoká nespecifická toxicita. Tento problém lze překonat pomocí použití nanoléčiva, kdy je thapsigargin navázán pomocí peptidové spojky Val-Cit-PAB k polymernímu nosiči. Tato spojka je štěpena enzymem kathepsinem v lysozomech cílových nádorových buněk, což umožňuje selektivní uvolnění cytotoxické látky přímo v nádoru, minimalizuje systémové nežádoucí účinky a zvyšuje účinnost léčby. Předpokládáme, že využití zvýšené akumulace nanoléčiva a kontrolované uvolnění SERCA inhibitoru v nádorové tkáni významně zvýší léčebnou funkci při zachování vysoké kvality života pacientů. Takto cílený přístup může významně snížit náklady na terapii, zkrátit dobu hospitalizace a přispět k efektivnějšímu využití prostředků zdravotního systému a dřívějšímu návratu pacientů do pracovního procesu.

Application category by cost

—

Owner IČO

60461373

Owner name

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze a Ústav makromolekulární chemie AV ČR

Owner country

CZ - CZECH REPUBLIC

Usage type

A - K využití výsledku jiným subjektem je vždy nutné nabytí licence

Licence fee requirement

A - Poskytovatel licence na výsledek požaduje licenční poplatek

Web page

—