P53 protein phosphorylation: effect on P53 pathway activity after DNA damage in chronic lymphocytic leukemia

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F65269705%3A_____%2F21%3A00075165" target="_blank" >RIV/65269705:_____/21:00075165 - isvavai.cz</a>

Result on the web

<a href="https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2" target="_blank" >https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/archiv-cisel/2021-supplementum-2</a>

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Fosforylace proteinu P53: vliv na aktivitu dráhy P53 po poškození DNA u chronické lymfocytární leukémie

Original language description

Cíl: U chronické lymfocytární leukémie (CLL) jsou defekty genu TP53 spojeny s agresivním onemocněním a špatnou prognózou. Funkčnost proteinu p53 však může být narušena i na jiné než genetické úrovni. p53 je silně regulován na posttranslační úrovni - nejčastěji fosforylacemi, které ovlivňují jeho stabilitu a aktivitu. U nádorů prsu bylo popsáno, že hypofosforylovaný wt-p53 vykazuje mutantní chování. Cílem projektu bylo zjistit, zda fosforylační stav proteinu p53 ovlivňuje jeho funkce také u CLL. Metody: V primárních CLL buňkách s wt-TP53 bylo doxorubicinem indukováno poškození DNA. Fosforylační stav p53 byl studován elektroforetickými metodami. Na základě fosforylačního stavu byly vybrány vzorky pro RNA sekvenování, které bylo rozšířeno i o vzorky s defekty v TP53. wt-TP53 vzorky byly analyzovány pomocí cíleného NGS panelu genů pro lymfoidní malignity za účelem získání podrobnější genetické informace. Výsledky: Poškození DNA vyvolané doxorubicinem v buňkách s wtTP53 vedlo ke vzniku dvou odlišně fosforylovaných profilů. Profil I je charakteristický vysokou mírou fosforylace p53, zatímco u vzorků z profilu II došlo pouze k nízké fosforylaci p53. Odlišná reakce na poškození DNA se odrazila i v rozdílech na úrovni transkripce. V profi lu I došlo po ošetření doxorubicinem k aktivaci genů zapojených do p53 dráhy. U profilu II doxorubicin nevyvolal žádné signifikantní změny v expresi, čímž se tyto vzorky podobají vzorkům s mutovaným TP53. V bazálním stavu se jednotlivé skupiny také liší v aktivitě HIF-1 signální dráhy a v profilu II byly významně častěji detekovány defekty lokusu ATM. Závěr: Naše studie naznačuje, že méně fosforylovaný p53 u wtTP53 vzorků vykazuje chování blízké TP53 mutantům. Hypofosforylace p53 a s ní spojená nižší schopnost odpovídat na poškození DNA jsou pravděpodobně spojeny nejenom s mutacemi v ATM, ale i s vyšší bazální aktivitou HIF-1 signální dráhy u vzorků z profilu II.

Czech name

Fosforylace proteinu P53: vliv na aktivitu dráhy P53 po poškození DNA u chronické lymfocytární leukémie

Czech description

Cíl: U chronické lymfocytární leukémie (CLL) jsou defekty genu TP53 spojeny s agresivním onemocněním a špatnou prognózou. Funkčnost proteinu p53 však může být narušena i na jiné než genetické úrovni. p53 je silně regulován na posttranslační úrovni - nejčastěji fosforylacemi, které ovlivňují jeho stabilitu a aktivitu. U nádorů prsu bylo popsáno, že hypofosforylovaný wt-p53 vykazuje mutantní chování. Cílem projektu bylo zjistit, zda fosforylační stav proteinu p53 ovlivňuje jeho funkce také u CLL. Metody: V primárních CLL buňkách s wt-TP53 bylo doxorubicinem indukováno poškození DNA. Fosforylační stav p53 byl studován elektroforetickými metodami. Na základě fosforylačního stavu byly vybrány vzorky pro RNA sekvenování, které bylo rozšířeno i o vzorky s defekty v TP53. wt-TP53 vzorky byly analyzovány pomocí cíleného NGS panelu genů pro lymfoidní malignity za účelem získání podrobnější genetické informace. Výsledky: Poškození DNA vyvolané doxorubicinem v buňkách s wtTP53 vedlo ke vzniku dvou odlišně fosforylovaných profilů. Profil I je charakteristický vysokou mírou fosforylace p53, zatímco u vzorků z profilu II došlo pouze k nízké fosforylaci p53. Odlišná reakce na poškození DNA se odrazila i v rozdílech na úrovni transkripce. V profi lu I došlo po ošetření doxorubicinem k aktivaci genů zapojených do p53 dráhy. U profilu II doxorubicin nevyvolal žádné signifikantní změny v expresi, čímž se tyto vzorky podobají vzorkům s mutovaným TP53. V bazálním stavu se jednotlivé skupiny také liší v aktivitě HIF-1 signální dráhy a v profilu II byly významně častěji detekovány defekty lokusu ATM. Závěr: Naše studie naznačuje, že méně fosforylovaný p53 u wtTP53 vzorků vykazuje chování blízké TP53 mutantům. Hypofosforylace p53 a s ní spojená nižší schopnost odpovídat na poškození DNA jsou pravděpodobně spojeny nejenom s mutacemi v ATM, ale i s vyšší bazální aktivitou HIF-1 signální dráhy u vzorků z profilu II.

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30205 - Hematology

Project

<a href="/en/project/GA19-15737S" target="_blank" >GA19-15737S: Alternative mechanisms of deregulation of the p53 pathway in chronic lymphocytic leukemia</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2021

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů