HIV protease inhibitors: mechanism of action and resistance development
Project goals
The development of potent and specific inhibitors of HIV protease (PR) represents a major success of medicinal chemistry and rational drug design. However, their use is still compromised by side effects and viral resistance development. Upon prolonged treatment by HIV PR inhibitors, the virus accummulates mutations not only in the PR region itself but also in the vicinity of the PR cleavage sites in the viral Gag polyprotein. We propose to analyze the development of antiviral HIV resistance on molecular level. Specifically, we will characterize recombinant HIV PRs prepared from patients treated by recently approved HIV PR inhibitors as well as from laboratory virus strains resistant to the PR inhibitors that are currently in the development pipeline.We will also study novel mechanisms of HIV resistance development (including insertions in the PR coding region and mutations in the Gag viral protein). Finally, we will analyze the mechanism of action of newly designed HIV PR inhibitors capable to overcome HIV viral resistance.
Keywords
HIVvirostaticsX-raystructureanalysisproteaseinhibitorsresistancedevelopment
Public support
Provider
Czech Science Foundation
Programme
Standard projects
Call for proposals
Standardní projekty 14 (SGA02011GA-ST)
Main participants
—
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
P207-11-1798
Alternative language
Project name in Czech
Inhibitory proteasy z viru HIV: mechanismus účinku a vývoj resistence
Annotation in Czech
Vývoj aktivních a specifických inhibitorů HIV proteasy (PR) představuje významný úspěch medicinální chemie a racionálního návrhu léčiv. Použití těchto látek je však komplikováno vedlejšími účinky a vývojem virové resistence. Při dlouhodobé léčbě s použitím PR inhibitorů se ve viru hromadí mutace nejen v oblasti vlastní virové proteasy, ale také v oblasti štěpicích míst pro HIV PR na virovém polyproteinu Gag. V tomto projektu navrhujeme prostudovat vývoj virové resistence HIV na molekulární úrovni. Budeme charakterizovat rekombinantní HIV PR z pacientů léčených nedávno schválenými proteasovými inhibitory, stejně jako proteasy resistentní vůči inhibitorům, které jsou v současnosti ve vývoji. Budeme studovat nové mechanismy vývoje resistence (včetně insercí v kódující oblasti pro HIV PR a mutace ve virovém polyproteinu Gag). Konečně navrhujeme prostudovat mechanismus účinku nových inhibitorů HIV PR, schopných překonat virovou resistenci.
Scientific branches
R&D category
ZV - Basic research
CEP classification - main branch
CE - Biochemistry
CEP - secondary branch
EB - Genetics and molecular biology
CEP - another secondary branch
EE - Microbiology, virology
10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
10604 - Reproductive biology (medical aspects to be 3)
10605 - Developmental biology
10606 - Microbiology
10607 - Virology
10608 - Biochemistry and molecular biology
10609 - Biochemical research methods
30101 - Human genetics
Completed project evaluation
Provider evaluation
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Project results evaluation
The main goals of the project were achieved in all of their parameters and the results were published in 5 articles in prestigous journals. Project is very beneficial from the scientific point of vies and brings quite new observations in study of resistence of HIV against protease inhibitors. The financing of the project was effective.
Solution timeline
Realization period - beginning
Jan 1, 2011
Realization period - end
Dec 31, 2013
Project status
U - Finished project
Latest support payment
Jun 12, 2013
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP14-GA0-GA-U/01:1
Data delivery date
Jul 1, 2014
Finance
Total approved costs
5,522 thou. CZK
Public financial support
5,522 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
5 522 CZK thou.
Public support
5 522 CZK thou.
100%
Provider
Czech Science Foundation
CEP
CE - Biochemistry
Solution period
01. 01. 2011 - 31. 12. 2013