Senescence of neurons in mutated mTOR-related focal cortical dysplasia - from the cell mechanisms to targeted treatment
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Univerzita Karlova / 2. lékařská fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24-04-00041
Alternative language
Project name in Czech
Senescence neuronů v FCD na podkladě hyperaktivní mTOR signální dráhy – od buněčných mechanizmů až po cílenou léčbu
Annotation in Czech
Epilepsie je onemocnění mozku charakterizované trvalou dispozicí mozku generovat záchvaty. Přes obrovské množství studií a celou řadu nových farmak uvedených do klinické praxe, je léčba povětšinou symptomatická a až 30% pacientů neodpovídá uspokojivě na farmakologickou léčbu. U dětí je častá farmakorezistentní epilepsie na podkladě malformace kortikálního vývoje (MCD). Specifickým podtypem spektra MCD je kortikální dysplázie druhého typu (FCD2), kde je jedním za charakteristických rysů výskyt tzv. dysmorfních neuronů. Tyto buňky nesou somatickou mutaci v mTOR signální dráze, která vede k hyperaktivaci hlavního efektoru, mTOR1 komplexu. Ačkoli je těchto buněk typicky velmi málo i v samotné dysplastické lézi (odhaduje se 3-5 %), preklinická data ukazují, že minimálně v počátečních fázích onemocnění jsou podmínkou nutnou a zároveň postačující pro generování epileptických záchvatů. Jiné studie a řada našich pilotních dat ukazuje, že dysmorfní neurony mají v jádře akumulované zlomy v DNA, jsou imunohistochemicky pozitivní na interleukin-1 a na aktivovanou kaspázu-3. Toto je typické pro tzv. senescentní buňky. Ty jsou charakteristické zastaveným dělením (u neuronů nevýznamné), bohatým patofyziologickým sekretomem a aktivovanou apoptózou, která je ale v těchto buňkách zablokována. Apoptotickou dráhu, včetně jejích hlavního efektoru – kaspázy 3 – může oponovat rodina BCL-2 proteinů. Tento systém vah a protivah je zkoumán u nádorových buněk, kde má značná frakce také senescentní charakter. Tyto mechanismy u konečně diferencovaných buněk, jako jsou neurony, nebyly studovány prakticky vůbec. Akumulace důkazů, že jsou dysmorfní buňky senescentní, je dělá ideálním cílem pro tzv. senolytika, což jsou často inhibitory BCL-2 proteinové rodiny. Tato možnost tak teoreticky otevírá nový terapeutický směr v léčbě FCD2.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30103 - Neurosciences (including psychophysiology)
OECD FORD - secondary branch
30403 - Technologies involving identifying the functioning of DNA, proteins and enzymes and how they influence the onset of disease and maintenance of well-being (gene-based diagnostics and therapeutic interventions [pharmacogenomics, gene-based therapeutics])
OECD FORD - another secondary branch
—
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
EI - Biotechnology and bionics<br>FH - Neurology, neuro-surgery, nuero-sciences
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
16,060 thou. CZK
Public financial support
16,060 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK