Translating mitochondria-targeted lipid derivatives into novel antiparasitic and antifungal candidate drugs.
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Univerzita Karlova / Přírodovědecká fakulta
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24-05-00528
Alternative language
Project name in Czech
Použití lipidových derivátů cílených na mitochondrie jako nových antiparazitárních a antimykotických léčiv.
Annotation in Czech
Nová protinádorová látka MitoTam (tamoxifen cílený na mitochondrie) se skládá z lipofilního tetrafosfoniového kationtu spojeného s tamoxifenem prostřednictvím desetiuhlíkatého alkylového linkeru. Předpokládá se, že tamoxifen, cílený do mitochondrie lipidovým kationtovým vektorem, je aktivním protinádorovým farmakem. V rámci repurposingového přístupu jsme objevili silnou aktivitu MitoTamu proti parazitům Plasmodium falciparum a trypanosomatidům, včetně intracelulárních amastigotů rodu Leishmania, které je náročné eliminovat, protože sídlí ve vakuolárním kompartmentu hostitelské buňky. Zajímavé je, že MitoTam funguje velmi účinně proti infekci africkou trypanosomózou a kožní leishmaniózou ve zvířecích modelech a vykazoval částečný, ale významný léčebný účinek bez známek toxicity související se sloučeninou. Syntéza a screening knihovny derivátů sloučenin odhalily významnou antiparazitární aktivitu i pouze lipidového kationtového vektoru. Následné změny ve struktuře vektoru vedly k látkám s vysokou antiparazitární účinností in vitro, která dokonce překonala MitoTam a zároveň se odlišuje vztahem mezi strukturou a aktivitou. S knihovnou vysoce účinných a selektivních látek můžeme nyní použít dvojí optimalizační strategii zaměřenou na i) samotný lipidový kationtový vektor a ii) fúzní molekulu s farmakoforem. Jako důkaz konceptu pro druhou z těchto možností jsme zkonstruovali hybridní molekulu chelátoru železa cílenou do mitochondrie. Abychom navázali na tento úspěch, chceme náš přístup rozšířit také na houbové patogeny, proti kterým v naší předběžné studii vykázali některé látky z naší knihovny dobrou selektivitu. Celkově jsme přesvědčeni, že náš přístup přinese nové kandidáty na léčiva, která budou s velkou pravděpodobností bezpečnými a účinnými proti nemocem s dosud neefektivní a složitou léčbou.
Scientific branches
R&D category
AP - Applied research
OECD FORD - main branch
30310 - Parasitology
OECD FORD - secondary branch
30107 - Medicinal chemistry
OECD FORD - another secondary branch
30104 - Pharmacology and pharmacy
CEP - equivalent branches <br>(according to the <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">converter</a>)
FP - Other medical fields<br>FR - Pharmacology and apothecary chemistry
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
9,358 thou. CZK
Public financial support
9,358 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK