Development of novel compounds as tools to address unfavourable epidemiology of resistant fungal infections
Project goals
An increasing incidence of systemic, invasive infections caused by microscopic fungi and their natural and acquired resistance, combined with a limited number of systemic antifungal drugs, represents a serious and escalating health problem worldwide. The project deals with a molecular epidemiological analysis of mycotic infections in the hospital setting and based on this, advanced preclinical research of antifungal small molecules with high efficacy against clinically relevant micromycetes causing life-threatening infections. As part of development of antimicrobial agents, we prepared several non-toxic active compounds with no structural similarity to existing drugs to be used as lead structures. The aim is to prepare selective compounds with high in vitro antifungal activity and low toxicity to mammalian cells. Once activity (fungi, bacteria) and cytotoxicity profiles will be determined, efficacy of the promising compounds will be confirmed in resistant fungal clinical isolates. For selected compounds, type of action (fungistatic/cidal) and effect of combinations with used antifungal drugs will be studied. Post-antifungal effect will be determined for new compounds and suitable drug combinations identified and, given that many infections are associated with biofilm formation on medical devices, the effect of selected compounds and combinations on mycotic biofilm communities will also be evaluated. Cellular uptake will be measured for the most promising derivatives and in particular in vivo toxicity and efficacy will be evaluated using an alternative animal model Galleria mellonella. The outcome will be selection of promising low molecular weight antifungal compounds with potential for further development that could lead to innovation in the field of therapy of mycotic infections. Considering resistance, toxicity and often lower efficacy of registered drugs, one of the key outcomes will be to uncover a potential of these compounds for combination therapy.
Keywords
cytotoxicitacytotoxicitydrug resistancekvasinkysyntézabiofilmydrug designin vivo testováníin vivo testingvláknité houbycombination therapykombinační terapiesynthesisléková rezistenceantifungální látkybuněčný uptakedrug designantifungal agentsyeastsbiofilmsfilamentous fungicellular uptakeepidemiologie mykotických infekcíepidemiology of fungal infections
Public support
Provider
Ministry of Health
Programme
—
Call for proposals
SMZ0202400001
Main participants
Univerzita Karlova / Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Contest type
VS - Public tender
Contract ID
NW24-05-00539
Alternative language
Project name in Czech
Vývoj nových sloučenin jako možnosti řešení nepříznivé epidemiologie rezistentních houbových infekcí
Annotation in Czech
Narůst incidence systémových, invazivních infekcí způsobených mikroskopickými houbami a též jejich přirozená i získaná rezistence představují v kombinaci s omezeným počtem systémových antimykotik celosvětově závažný a gradující zdravotnický problém. Projekt se zabývá molekulárně epidemiologickou analýzou mykotických infekcí v nemocničním prostředí a na jejím základě pokročilým preklinickým výzkumem antifungálních malých molekul s vysokou účinností vůči klinicky významným mikromycetám vyvolávajícím život ohrožující infekce. V rámci vývoje antimikrobních látek jsme připravili několik netoxických aktivních sloučenin bez strukturní podobnosti se stávajícími léčivy, které budou využity jako „lead structures“. Cílem je příprava selektivních látek s vysokou in vitro antifungální aktivitou a nízkou toxicitou pro savčí buňky. Po stanovení profilu aktivity (houby, bakterie) a cytotoxicity bude účinnost slibných sloučenin potvrzena i u rezistentních fungálních klinických izolátů. U vybraných látek bude studován typ účinku (fungistatický/cidní) a vliv kombinací s užívanými antimykotiky. U nových látek i zjištěných vhodných kombinací bude stanoven postantifungální efekt a s ohledem na fakt, že řada infekcí je spojena s tvorbou biofilmů na zdravotnických prostředcích, také vliv vybraných sloučenin a kombinací na mykotická biofilmová společenství. U nejnadějnějších derivátů bude stanoven buněčný uptake a zejména hodnocena in vivo toxicita a efektivita s využitím alternativního zvířecího modelu Galleria mellonella. Výstupem bude selekce slibných antifungálních nízkomolekulárních sloučenin s potenciálem pro další vývoj, který by mohl vést k inovaci v oblasti terapie mykotických infekcí. S ohledem na rezistenci, toxicitu a mnohdy nižší účinnost stávajících léčiv, bude jedním ze stěžejních výstupů odhalení potenciálu těchto sloučenin pro kombinační léčbu.
Scientific branches
Solution timeline
Realization period - beginning
May 1, 2024
Realization period - end
Dec 31, 2027
Project status
B - Running multi-year project
Latest support payment
Apr 12, 2024
Data delivery to CEP
Confidentiality
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Data delivery code
CEP25-MZ0-NW-R
Data delivery date
Mar 12, 2025
Finance
Total approved costs
14,090 thou. CZK
Public financial support
14,090 thou. CZK
Other public sources
0 thou. CZK
Non public and foreign sources
0 thou. CZK
Basic information
Recognised costs
14 090 CZK thou.
Public support
14 090 CZK thou.
100%
Provider
Ministry of Health
OECD FORD
Pharmacology and pharmacy
Solution period
01. 05. 2024 - 31. 12. 2027