Complex Changes in Lipid Metabolism in Colon Adenocarcinoma

Result code in IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00027162%3A_____%2F24%3AN0000179" target="_blank" >RIV/00027162:_____/24:N0000179 - isvavai.cz</a>

Result on the web

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Result language

čeština

Original language name

Komplexní změny v lipidovém metabolismu v adenokarcinomu kolonu

Original language description

"V průběhu karcinogeneze dochází v rámci buněčné transformace také k reprogramování metabolismu cukrů, lipidů a aminokyselin. Sfingolipidy (SL) a glykosfingolipidy (GSL) jsou zapojeny v řadě procesů spojených s karcinogenezí (v membránové a intracelulární signalizaci, v modulaci buněčné proliferace, buněčné smrti, migrace a invazivity buněk a také v chemoresistenci), nicméně změny metabolismu SL a GSL v karcinogenezi a mechanismy s těmito procesy spojené nejsou dosud dostatečně popsány. Cílem naší práce bylo identifikovat tyto změny na úrovni hladin metabolitů SL a GSL a změn exprese genů a popř. i proteinů zapojených do metabolismu SL/GSL v tkáni pacientů adenokarcinomu kolonu (CRC) ve srovnání s hladinami metabolitů, genů a proteinů v okolní normální tkáni. Ve vzorcích nádorové a okolní normální tkáně byly stanoveny a porovnány hladiny SL a GSL metodou HPLC/MS/MS a změny v expresi genů metabolismu, transportu a regulace metabolismu SL, GSL, ale také mastných kyselin a cukrů (metodou RT-qPCR). Změny v expresi vybraných genů jsou v současné době konfirmovány imunohistochemickou analýzou (high-plex immunofluorescence imaging) hladin příslušných proteinů. Dále jsou také porovnávány změny v metabolismu SL a GSL s údaji z mutační analýzy (KRAS, NRAS, BRAF, MSI). Nejprve byly stanoveny změny v metabolismu mastných kyselin, fosfolipidů, SL a GSL v epiteliálních (EpCAM+) buňkách izolovaných z tumorové a okolní normální tkáně [Hofmanová et al (2021); Procházková et al (2020)]. V nádorové tkáni byly nalezeny zvýšené hladiny mastných kyselin a zvýšená exprese genů biosyntézy, desaturace a elongace mastných kyselin (FASN, ACLY, SCD, ELOVL1, ELOVL5/2, FADS2) a také zvýšené hladiny lysofosfolipidů s velmi dlouhými řetězci mastných kyselin (very long-chain fatty acids). Dále jsme pozorovali signifikantní změny hladin SL a GSL v EpCAM-pozitivních buňkách. Jednalo se především o vysokou akumulaci laktosylceramidu (LacCer); laktosylceramid syntázy B4GALT5 a B4GALT6 byly také identifikovány jako dva kandidátní geny přispívající v nádorové tkáni ke zvýšené hladině LacCer. Analýzy celkových vzorků nádorové tkáně a okolních normálních tkání pacientů s CRC ukázaly korelaci mezi zvýšenými hladinami SL, které přispívají k tumorové promoci a progresi (např. sfingosin-1-fosfátu) a zvýšenou expresí některých genů (ASAH1, SPHK1, B4GALT6). Posílení biosyntézy SL může být také podpořeno zvýšenou biosyntézou mastných kyselin. Na druhou stranu zvýšené hladiny komplexních GSL v tumorové tkáni (glukosylceramidu a gangliosidů GA2, GM3 a GD2) byly provázeny sníženou hladinou genů dalších GSL syntáz. Zvýšené hladiny GSL mohou souviset se zvýšenou expresí regulačních a transportních genů metabolismu SL/GSL (GOLPH3, FAPP2, GORASP2), jednak celkovým metabolickým přeprogramováním tumorových buněk – zvýšeným transportem glukózy a UDP-galaktózy a především zvýšením hladin LacCer [Machala et al, připravovaný rukopis].Naše data přispívají k pochopení mechanismů karcinogeneze vedoucích ke vzniku a rozvoji CRC, i k identifikaci potenciálních nových biomarkerů a možných terapeutických cílů. Budoucí studie by měly být zaměřeny na mechanismy potlačení syntézy GSL, a dalších procesů spojených s reprogramováním metabolismu glukózy a komplexních lipidů, a to včetně dopadů známých mutací asociovaných s CRC na tyto procesy. "

Czech name

Komplexní změny v lipidovém metabolismu v adenokarcinomu kolonu

Czech description

—

Type

O - Miscellaneous

CEP classification

—

OECD FORD branch

30108 - Toxicology

Project

<a href="/en/project/NU21-03-00421" target="_blank" >NU21-03-00421: Glycosphingolipids and their metabolic pathways as potential colon cancer biomarkers</a><br>

Continuities

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Publication year

2024

Confidentiality

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů