Inhibitory proteasy z viru HIV: mechanismus účinku a vývoj resistence
Cíle projektu
Vývoj aktivních a specifických inhibitorů HIV proteasy (PR) představuje významný úspěch medicinální chemie a racionálního návrhu léčiv. Použití těchto látek je však komplikováno vedlejšími účinky a vývojem virové resistence. Při dlouhodobé léčbě s použitím PR inhibitorů se ve viru hromadí mutace nejen v oblasti vlastní virové proteasy, ale také v oblasti štěpicích míst pro HIV PR na virovém polyproteinu Gag. V tomto projektu navrhujeme prostudovat vývoj virové resistence HIV na molekulární úrovni. Budeme charakterizovat rekombinantní HIV PR z pacientů léčených nedávno schválenými proteasovými inhibitory, stejně jako proteasy resistentní vůči inhibitorům, které jsou v současnosti ve vývoji. Budeme studovat nové mechanismy vývoje resistence (včetně insercí v kódující oblasti pro HIV PR a mutace ve virovém polyproteinu Gag). Konečně navrhujeme prostudovat mechanismus účinku nových inhibitorů HIV PR, schopných překonat virovou resistenci.
Klíčová slova
HIVvirostaticsX-raystructureanalysisproteaseinhibitorsresistancedevelopment
Veřejná podpora
Poskytovatel
Grantová agentura České republiky
Program
Standardní projekty
Veřejná soutěž
Standardní projekty 14 (SGA02011GA-ST)
Hlavní účastníci
—
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
P207-11-1798
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
HIV protease inhibitors: mechanism of action and resistance development
Anotace anglicky
The development of potent and specific inhibitors of HIV protease (PR) represents a major success of medicinal chemistry and rational drug design. However, their use is still compromised by side effects and viral resistance development. Upon prolonged treatment by HIV PR inhibitors, the virus accummulates mutations not only in the PR region itself but also in the vicinity of the PR cleavage sites in the viral Gag polyprotein. We propose to analyze the development of antiviral HIV resistance on molecular level. Specifically, we will characterize recombinant HIV PRs prepared from patients treated by recently approved HIV PR inhibitors as well as from laboratory virus strains resistant to the PR inhibitors that are currently in the development pipeline.We will also study novel mechanisms of HIV resistance development (including insertions in the PR coding region and mutations in the Gag viral protein). Finally, we will analyze the mechanism of action of newly designed HIV PR inhibitors capable to overcome HIV viral resistance.
Vědní obory
Kategorie VaV
ZV - Základní výzkum
CEP - hlavní obor
CE - Biochemie
CEP - vedlejší obor
EB - Genetika a molekulární biologie
CEP - další vedlejší obor
EE - Mikrobiologie, virologie
OECD FORD - odpovídající obory
(dle převodníku)10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)
10604 - Reproductive biology (medical aspects to be 3)
10605 - Developmental biology
10606 - Microbiology
10607 - Virology
10608 - Biochemistry and molecular biology
10609 - Biochemical research methods
30101 - Human genetics
Hodnocení dokončeného projektu
Hodnocení poskytovatelem
V - Vynikající výsledky projektu (s mezinárodním významem atd.)
Zhodnocení výsledků projektu
Uvedený projekt splnil předurčené cíle ve všech ukazatelích a vedl v publikování 5 článků v prestižních časopisech. Projekt je po odborné stránce velmi přínosný a přináší velmi důležité poznatky v oblasti rezistence HIV proti proteasovym inhibitorum. Ho?
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 1. 2011
Ukončení řešení
31. 12. 2013
Poslední stav řešení
U - Ukončený projekt
Poslední uvolnění podpory
12. 6. 2013
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP14-GA0-GA-U/01:1
Datum dodání záznamu
1. 7. 2014
Finance
Celkové uznané náklady
5 522 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
5 522 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Základní informace
Uznané náklady
5 522 tis. Kč
Statní podpora
5 522 tis. Kč
100%
Poskytovatel
Grantová agentura České republiky
CEP
CE - Biochemie
Doba řešení
01. 01. 2011 - 31. 12. 2013