Nanoterapeutika dopravující proteázový inhibitor a cytostatika pro pokročilou léčebnou strategii chemorefrakterních nádorů hlavy a krku.
Cíle projektu
Dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (HNt) je šesté světově nejrozšířenější nádorové onemocnění. Prognóza pacientů s neoperovatelným a pokročilým onemocněním je bohužel velmi nepříznivá. Chemoterapie nutná pro léčbu pokročilých nádorů HNt má v současné době jen omezenou účinnost, přičemž během posledních třech dekád nedošlo na poli chemoterapie HNt k žádnému pokroku. Nedávno jsme ovšem prokázali, že vysoce účinný derivát proteázového inhibitoru ritonavir 5-methyl-4-oxohexanoát vykazuje výraznou protinádorovou aktivitu vůči HNt linii FaDu in vitro a in vivo. Naším cílem je proto vyvinout nové nanoterapeutikum cíleně připravené pro léčbu HNt, které bude vycházet ze synergického působení derivátu proteázového inhibitoru a konvenčního cytostatika (docetaxel, doxorubicin nebo cis-platina), uvolňovaných v nádoru. Nanoterapeutika budou založena na biodegradovatelných, biokompatibilních a vodorozpustných polymerních nosičích umožňujících zvýšenou akumulaci v nádorové tkáni a řízenou aktivaci léčiv díky stimulům asociovaným s nádorovým mikroprostředím. Výhody navrženého nanoterapeutika budou těžit ze čtyř vzájemně se doplňujících mechanismů: a) výrazně prodloužené farmakokinetiky, b) zvýšené akumulace v nádorech, c) aktivace účinné látky v nádorovém mikroprostředí působením vnitřních stimulů, tj. v důsledku snížení pH, vedoucí k omezení vedlejší toxicity, d) synergismu protinádorové aktivity derivátu proteázového inhibitoru a cytostatika. Projekt bude zaměřen na cílený design, syntézu a detailní preklinické testování nanoterapeutik lišících se strukturou polymerních nosičů a obsahem účinných látek. Cílem bude dosáhnout co největšího terapeutického efektu při léčbě HNt, zejména u PDX modelu HNt v NSG myších. Pevně věříme, že tato nanoterapeutika pomohou zvýšit účinnost terapie HNt nereagujících na současnou konvenční chemoterapii.
Klíčová slova
drug deliveryNádory hlavy a krkuHead and neck tumorspolymerní nosičdoprava léčivsynergismproteázový inhibitorsynergizmuspolymer carrierprotease inhibitor
Veřejná podpora
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026
Veřejná soutěž
SMZ0202100001
Hlavní účastníci
Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i.
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
NU21-03-00273
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
Nanotherapeutics delivering protease inhibitor and cytostatics for advanced treatment strategy of chemorefractory Head and Neck carcinomas
Anotace anglicky
Head and neck squamous cell carcinoma (HNt) is the sixth most common cancer worldwide. Unfortunately, the prognosis of patients with non-resectable and advanced disease is highly unfavorable. Chemotherapy as a systemic mode of treatment necessary for the advanced disease has very limited efficacy and no improvement in the chemotherapy of HNt has been achieved within the last three decades. However, a highly effective protease inhibitor ritonavir 5-methyl-4-oxohexanoate recently proved potent antitumor activity in human HNt line FaDu in vitro and in vivo. In the proposal, we aim to develop novel nanotherapeutics tailored for the advanced HNt treatment, which will take advantage of the synergistic action of protease inhibitor derivative and conventional cytostatic drug (docetaxel, doxorubicin or cis-platin) released within the tumor tissue. Nanotherapeutics will be based on biodegradable, biocompatible, and water-soluble polymer carriers enabling enhanced accumulation in tumors and controlled drug activation via tumor-associated stimuli. The nanotherapeutics will take advantage of four complementary mechanisms: a) highly prolonged pharmacokinetics, b) enhanced accumulation within solid tumors, c) tumor microenvironment-based activation, i.e. pH-sensitive release, of active molecules ensuring limited side toxicity and d) synergistic action of protease inhibitor derivative and cytostatics. The project will focus on tailored design, synthesis, and deep pre-clinical evaluation of nanotherapeutics differing in the polymer carrier structure and content of active molecules with the aim to reach the highest therapeutic efficacy in HNt, particularly in PDX model of HNt in NSG mice. We strongly believe that such nanotherapeutics will help to improve the treatment of chemorefractory human HNt.
Vědní obory
Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
OECD FORD - hlavní obor
10404 - Polymer science
OECD FORD - vedlejší obor
30204 - Oncology
OECD FORD - další vedlejší obor
30206 - Otorhinolaryngology
CEP - odpovídající obory
(dle převodníku)CD - Makromolekulární chemie
FD - Onkologie a hematologie
FF - ORL, oftalmologie, stomatologie
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 5. 2021
Ukončení řešení
31. 12. 2024
Poslední stav řešení
K - Končící víceletý projekt
Poslední uvolnění podpory
28. 4. 2023
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP24-MZ0-NU-R
Datum dodání záznamu
21. 2. 2024
Finance
Celkové uznané náklady
17 500 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
17 500 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Uznané náklady
17 500 tis. Kč
Statní podpora
17 500 tis. Kč
0%
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
OECD FORD
Polymer science
Doba řešení
01. 05. 2021 - 31. 12. 2024