Příspěvek dědičných faktorů modifikujících riziko chronického selhání jater ke zpřesnění jeho etiologické klasifikace u heterozygotů a homozygotů pro PiZ SERPINA1

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2020 - 2026

Veřejná soutěž

SMZ0202200001

Hlavní účastníci

Institut klinické a experimentální medicíny

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NU22-06-00103

Název projektu anglicky

Impact of genetic factors modifying risk of chronic liver failure on better classification of its aetiology in PiZ SERPINA1 heterozygotes and homozygotes

Anotace anglicky

Alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency (AATD) is a genetic disorder with autosomal co-dominant inheritance. AAT is the major natural contributor to protection against proteolytic neutrophil elastase activity. AAT, encoded by SERPINA1, is predominantly synthetized in hepatocytes. AATD-associated liver disease is caused by intracellular accumulation of the mutant protein in hepatocytes. The most important variant allele associated with liver injury is Z allele (rs28929474) but only a minority of ZZ homozygotes develop severe liver disease. MZ genotype has not been generally accepted as a risk factor for liver disease; however, recent studies show higher frequency of MZ heterozygotes among patients with liver cirrhosis who are often misdiagnosed as alcoholic liver disease (ALD). We assume that progression of liver disease in Z allele carriers is driven by genetic modifier(s). In our preliminary study, we identified 59 MZ genotype carriers among 1079 patients with advanced cirrhosis and 89 among 3329 healthy subjects (p=0.0001). The MZ genotype carriers with cirrhosis had significantly higher frequency of PNPLA3 rs738409 G allele than controls (p=0.001, OR 3.278, 95% CI 1.633 – 6.581). Therefore, we intend to compare the frequencies of the strongest known modifiers PNPLA3 rs738409 and HSD17B13 rs72613567 in liver transplant candidates with advanced cirrhosis and healthy controls (approx. 1400, resp. 3500 subjects) subdivided according to their SERPINA1 genotypes. Impact of variant alleles on the extent and density of the intrahepatic AAT aggregates will also be addressed. Finally, we intend to assess the role of rare SERPINA1 variants in Z allele carriers detected by targeted gene resequencing. The clinical goal is to propose a genetic test in patients with AATD unravelling genetic predisposition to rapid progression of chronic liver failure in order to prevent their misclassification as ALD and limited access to liver transplantation due to this diagnosis.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30219 - Gastroenterology and hepatology

OECD FORD - vedlejší obor

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

OECD FORD - další vedlejší obor

30213 - Transplantation

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

EB - Genetika a molekulární biologie<br>FE - Ostatní obory vnitřního lékařství<br>FJ - Chirurgie včetně transplantologie

Zahájení řešení

1. 5. 2022

Ukončení řešení

31. 12. 2025

Poslední stav řešení

B - Běžící víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

28. 4. 2023

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP24-MZ0-NU-R

Datum dodání záznamu

21. 2. 2024

Celkové uznané náklady

3 717 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

3 717 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč