Farmakologické zásahy do signálně transdukční cesty oxidu dusnatého – solubilní guanylát cyklázy jako nový přístup pro léčbu chemoterapií-indukované formy srdečního selhání
Cíle projektu
Pokroky v léčbě nádorových onemocnění jsou spojeny s ohromným zlepšením výsledků u onkologických pacientů. Avšak dlouhodobým důsledkem léčby pomocí atracyklinů, a to zejména doxorubicinu, který je nedílnou součástí celé řady protinádorových farmakologických schémat a to zejména u dětských onkologických pacientů, je u významné části pacientů rozvoj tzv. chemoterapií-indukované formy srdečního selhání s redukovanou ejekční frakci (SSrEF) a to přibližně 15 až 20 let po ukončení onkologické léčby. Bohužel, současné schválené farmakologické postupy jsou u této formy SSrEF minimálně účinné, a proto pokračuje hledání nových farmakologických přístupů, které by zabránily, či alespoň zmírnily progresi této formy SSrEF k fatálnímu konci. Nedávné studie naznačují, že porucha v signálně transdukční cestě oxidu dusnatého (NO)/solubilní guanylát-cyklázy (sGC) má významnou úlohu v patofyziologii chemoterapií-indukované formy SSrEF. Z těchto důvodů jsme představili hypotézu, že chronická na NO nezávislá stimulace sGC by mohla zabránit rozvoji funkčních a morfologických změn, které doprovázejí rozvoj chemoterapií-indukovaného SSrEF a že tento farmakologický přístup by mohl být novým terapeutickým přístupem pro léčbu této formy SSrEF, a to zejména u jedinců s iniciální hypertenzí a nepřiměřeně zvýšenou aktivitou renin-angiotenzinového systému (RAS). Cílem tohoto projektu je ověřit tuto hypotézu a porovnat účinnost léčby pomocí sGC stimulátoru s farmakologickou blokádou vazokonstrikční/natriumretenční osy RAS, což je doposud u této formy SSrEF standardní léčba.
Klíčová slova
antracyklinysoluble guanyl cyclasechemoterapií-indukované srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcísolubilní guanlylát-cyklázadoxorubicindoxorubicinanthracyclinechemotherapy-induced heart failure with reduced ejection fraction
Veřejná podpora
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
Program
Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024-2030
Veřejná soutěž
SMZ0202400001
Hlavní účastníci
Institut klinické a experimentální medicíny
Druh soutěže
VS - Veřejná soutěž
Číslo smlouvy
NW24-02-00028
Alternativní jazyk
Název projektu anglicky
Pharmacological targeting nitric oxide/guanylyl cyclase pathway as a new approach to the treatment of chemotherapy-induced heart failure
Anotace anglicky
Advances in cancer therapy have been associated with improved disease outcomes. However the long-term consequences of use of anthracycline, particularly doxorubicin (DOX), which are still indispensable in many current anticancer protocols for childhood cancer patients, is development of chemotherapy-induced heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) decades later. Unfortunately, current foundational drug therapy for is not sufficiently effective in the treatment of chemotherapy-induced HFrEF, particularly in the term of survival rate and therefore new treatment strategies that would attenuate this form of HFrEF to the fatal end are needed. Recent studies have suggested that impairment of the nitric oxide (NO)/soluble guanyl cyclase (sGC)/cyclic quanosine monophosphate (cGMP) signaling pathway importantly contributes to the pathophysiology of chemotherapy-induced HFrEF. Therefore, we hypothesize that chronic NO-independent stimulation of sGC will augment the well-known beneficial actions of the NO/sGC/cGMP pathway and should at least attenuate the progression of chemotherapy-induced HFrEF and particularly in individuals with hypertension and activated renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). We plan to employ accepted model of chemotherapy-induced HFrEF (induced by repeated DOX administration) in hypertensive animals with increased activity of RAAS and to evaluate the effectiveness of NO-independent sGC stimulator and compared it with pharmacologically-induced suppression of the vasoconstrictor/sodium retaining axis of the RAAS.
Vědní obory
Kategorie VaV
AP - Aplikovaný výzkum
OECD FORD - hlavní obor
30201 - Cardiac and Cardiovascular systems
OECD FORD - vedlejší obor
—
OECD FORD - další vedlejší obor
—
CEP - odpovídající obory
(dle převodníku)FA - Kardiovaskulární nemoci včetně kardiochirurgie
Termíny řešení
Zahájení řešení
1. 5. 2024
Ukončení řešení
31. 12. 2027
Poslední stav řešení
B - Běžící víceletý projekt
Poslední uvolnění podpory
12. 4. 2024
Dodání dat do CEP
Důvěrnost údajů
S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů
Systémové označení dodávky dat
CEP25-MZ0-NW-R
Datum dodání záznamu
12. 3. 2025
Finance
Celkové uznané náklady
11 734 tis. Kč
Výše podpory ze státního rozpočtu
11 734 tis. Kč
Ostatní veřejné zdroje financování
0 tis. Kč
Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.
0 tis. Kč
Základní informace
Uznané náklady
11 734 tis. Kč
Statní podpora
11 734 tis. Kč
100%
Poskytovatel
Ministerstvo zdravotnictví
OECD FORD
Cardiac and Cardiovascular systems
Doba řešení
01. 05. 2024 - 31. 12. 2027