Titin-trunkující varianty jako příčina kardiomyopatie u lidí: korelace genotypu a fenotypu a prediktory závažnosti onemocnění

Poskytovatel

Ministerstvo zdravotnictví

Program

Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024-2030

Veřejná soutěž

SMZ0202400001

Hlavní účastníci

Institut klinické a experimentální medicíny

Druh soutěže

VS - Veřejná soutěž

Číslo smlouvy

NW25J-02-00024

Název projektu anglicky

Titin-truncating variants as a cause of cardiomyopathy in humans: genotype-phenotype correlations and predictors of disease severity

Anotace anglicky

The most common genetic causes of dilated cardiomyopathy (DCM) are heterozygous truncation variants of a giant sarcomeric protein titin (TTNtv) that are present in 1.5 % of general population. Yet only some, but not all, subjects with TTNtv develop DCM and heart failure (HF). Mechanisms of how TTNtv lead to HF are poorly understood. The prediction of the pathogenicity of TTNtv would be extremely helpful in clinical patient management. High-risk carriers would profit from more aggressive management, such as increased frequency of follow-up, early initiation of HF pharmacotherapy, lifestyle, pregnancy counselling, and an early indication of implant antiarrhythmic device. To advance our knowledge, it is necessary to study the impact of TTNtv on the myocardial level. Our study aims to analyse TTN gene expression in explanted myocardial tissue cohorts (HF patients after heart transplantation or LVAD, with and without TTNtv or controls) using RNA sequencing, Long Range PCR, and separation protein methods. We assume that the quantitative relation between wild-type and truncated gene product at RNA or protein level may reflect “cardiac health” and severity of disease. In addition, we would like to address the importance of coexisting cardiac risk factors (age, sex, metabolic disease) and interventricular differences (right vs left) on TTNtv expression. We hypothesize that TTNtv expression in peripheral lymphocytes may reflect myocardial TTNtv expression. Such non-invasive methods may be predictive of TTNtv-related HF risk. The discriminatory power of “TTNtv test” will be further tested in TTNtv carriers who have either HF or no cardiac disease. The results of the grant may provide a deeper understanding of the pathogenesis of TTNtv-related HF and may lead to relevant clinical implications in individualized medicine.

Kategorie VaV

AP - Aplikovaný výzkum

OECD FORD - hlavní obor

30201 - Cardiac and Cardiovascular systems

OECD FORD - vedlejší obor

10608 - Biochemistry and molecular biology

OECD FORD - další vedlejší obor

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

CEP - odpovídající obory <br>(dle <a href="http://www.vyzkum.cz/storage/att/E6EF7938F0E854BAE520AC119FB22E8D/Prevodnik_oboru_Frascati.pdf">převodníku</a>)

CE - Biochemie<br>EB - Genetika a molekulární biologie<br>FA - Kardiovaskulární nemoci včetně kardiochirurgie

Zahájení řešení

1. 5. 2025

Ukončení řešení

31. 12. 2028

Poslední stav řešení

Z - Začínající víceletý projekt

Poslední uvolnění podpory

—

Důvěrnost údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů

Systémové označení dodávky dat

CEP25-MZ0-NW-R

Datum dodání záznamu

2. 4. 2025

Celkové uznané náklady

6 996 tis. Kč

Výše podpory ze státního rozpočtu

6 996 tis. Kč

Ostatní veřejné zdroje financování

0 tis. Kč

Neveřejné tuz. a zahr. zdroje finan.

0 tis. Kč