Analýza inaktivace chromozomu X u dětí s neurovývojovými onemocněními s X-vázanými chromozomovými abnormalitami

Kód výsledku v IS VaVaI

<a href="https://www.isvavai.cz/riv?ss=detail&h=RIV%2F00216224%3A14310%2F22%3A00126818" target="_blank" >RIV/00216224:14310/22:00126818 - isvavai.cz</a>

Výsledek na webu

—

DOI - Digital Object Identifier

—

Jazyk výsledku

čeština

Název v původním jazyce

Analýza inaktivace chromozomu X u dětí s neurovývojovými onemocněními s X-vázanými chromozomovými abnormalitami

Popis výsledku v původním jazyce

Inaktivace chromozomu X (X-chromosome inactivation, XCI) představuje epigenetický mechanismus kompenzace genové dávky mezi pohlavími u savců. U lidí se jedná se zpravidla o náhodný proces počínající během raných fází embryogeneze. Nenáhodná XCI bývá pozorována u dívek či žen nesoucích X-vázané chromozomové abnormality či sekvenční varianty, jež mohou být příčinou manifestace asociovaných patologií. V rámci studie byl sledován status XCI u pacientek s X-vázanými sekvenčními variantami a CNVs a byl diskutován v souvislosti korelace genotypu s fenotypem X-vázaných neurovývojových onemocnění (neurodevelopmental disorders, NDDs). Status XCI byl studován metodou metylačně-senzitivního restrikčního štěpení a následné amplifikace polymorfních X-vázaných markerů (short tandem repeats, STR) v genech AR, CNKSR2, RP2, PCSK1N v těsné blízkosti cílových sekvencí restrikčního štěpení. Do studie bylo zahrnuto celkem 58 osob. U 29 dívek či žen s X-vázanými sekvenčními variantami, CNVs a rozsáhlými přestavbami chromozomu X byla provedena analýza XCI a u jejich rodinných příslušníků bez manifestace fenotypových projevů NDDs či s různě variabilními projevy NDDs byla provedena amplifikace polymorfních lokusů pro účely segregační analýzy. V první části studie byla zavedena a optimalizována metodika analýzy XCI, jež byla poté použita na studovaném souboru jedinců. Kombinací výše uvedených STR bylo možné určit status XCI u 86 % pacientek (25/29). Náhodná XCI byla detekována u 62 % pacientek (18/29). Nenáhodná XCI byla prokázána u 6,9 % pacientek (2/29) a extrémně nenáhodná XCI pak u 17,2 % pacientek (5/29). Nenáhodná až extrémně nenáhodná XCI byla prokázána u 67 % nositelek rozsáhlých přestaveb chromozomu X, naopak u 83 % nositelek X-vázaných CNVs byla detekována náhodná XCI. Přenašečství X-vázané sekvenční změny bylo ve 40 % případů spojeno s náhodnou XCI, ve stejném % s nenáhodnou XCI a ve 20 % případů se status XCI nepodařilo určit. Segregační analýzy realizované u rodinných příslušníků poté prokázaly ochranný vliv nenáhodné XCI u asymptomatických přenašeček patogenních X-vázaných variant, respektive vliv míry XCI na manifestaci fenotypu NDDs. Analýzy XCI přispívají ke zpřesnění korelace genotypu s fenotypem a k predikci klinických projevů X-vázaných chromozomových abnormalit u pacientů s NDDs. Práce byla podpořena projekty PřF MU MUNI/A/1522/2020, MUNI/A/1325/2021 a AZV MZ ČR NU 20-07-00145.

Název v anglickém jazyce

X-inactivation analysis in paediatric patients with X-linked chromosomal abnormalities

Popis výsledku anglicky

X-inactivation (XCI) represents an epigenetic mechanism of gene dosage compensation between mammalian sexes. In human it is commonly a random process which begins in early embryogenesis. Skewed XCI is observed in female carriers of X-linked chromosomal abnormalities or sequence variants, which may result in associated abnormal phenotypes. In our study we observed XCI status in females with X-linked sequence variants and CNVs and we discussed it in the relationship with the manifestation of X-linked neurodevelopmental disorders (NDDs). XCI status was studied using methylation-sensitive restriction digestion and amplification of polymorphic X-linked markers (STRs) in AR, CNKSR2, RP2, PCSK1N genes. STR markers are located in the close proximity of target sequences of restriction digestion. Our study included 58 individuals. XCI analysis was performed in 29 females with X-linked clinically relevant variants, and linkage analysis was performed in their unaffected relatives. The first part of the study was focused on the optimalization and introduction of XCI methodology. Then, XCi status was assessed in 86% of females (25/29). Random XCI was identified in 62% of females (18/29). Skewed XCI was assessed in 6.9% of females (2/29) and extremely skewed XCI in 17.2% (5/29). Skewed and extremely skewed XCI was proved in 67% of carriers of large X-chromosome rearrangements, conversely, random XCI was identified in 83% of carriers of X-linked CNVs. Linkage analyses in relatives suggested a protective impact of skewed XCI in asymptomatic carriers of causative X-linked variants, and its role on the manifestation of NDDs. XCI analyses contribute to the specification of genotype-phenotype correlation and improve the prediction of the clinical manifestation of X-linked chromosomal abnormalities in patients with NDDs. Supported by projects of Faculty of Science MU MUNI/A/1522/2020, MUNI/A/1325/2021, and Ministry of Health of the Czech Republic, grant nr. NU20-07-00145. All rights reserved.

Druh

O - Ostatní výsledky

CEP obor

—

OECD FORD obor

10603 - Genetics and heredity (medical genetics to be 3)

Projekt

<a href="/cs/project/NU20-07-00145" target="_blank" >NU20-07-00145: Úloha patogenních genetických variant detekovaných pomocí exomového sekvenování v etiologii dětských neurovývojových onemocnění</a><br>

Návaznosti

P - Projekt vyzkumu a vyvoje financovany z verejnych zdroju (s odkazem do CEP)

Rok uplatnění

2022

Kód důvěrnosti údajů

S - Úplné a pravdivé údaje o projektu nepodléhají ochraně podle zvláštních právních předpisů